作者：米瑞华 魏旭东 尹青松 庄红丽 徐皓 袁芳芳 艾昊 汪萍 宋永平

【例一】

患者男，66岁。以“间断头晕、恶心2个月，发热 5d，左侧肢体无力5 h”为主诉于2014年2月14日入院。 2个月前无明显诱因出现头晕、恶心，呈间断性发作，持续约 5 min自行缓解，伴耳鸣，无视物旋转，无头痛、呕吐，无腹痛、 腹泻，未诊治。5 d前无明显诱因出现发热，体温最高达 39.2℃，伴咽痛，无鼻塞、流涕，无咳嗽、咳痰等。3 d前于外院行头颅CT检査示：腔隙性脑梗死。后给予左氧氟沙星及“喜炎平、疏血通、舒血宁”等药物静脉点滴。5h前输液过程中突发左侧肢体无力，无头痛、呕吐，无昏迷、四肢抽搐，无大小便失禁。急诊收入我院治疗。

实验室检査：血常规示 WBC 109.6x10⁹/L，Hb 74g/L，PLT 74x10⁹/L，肝肾功能未见明显异常。骨髓象示：增生极度活跃，原始单核细胞及幼稚单核细胞（原幼单）78. 4%。流式免疫分型CD64bri + CD14+细胞约占有核细胞的30%，考虑为成熟单核细胞；CD64bri + CD14-细胞约占有核细胞的51. 5%，考虑为发育较幼稚单核细胞。染色体核型分析：46，XY [10]。FLT3-ITD/TKD、NPM1、C-KIT突变检测均阴性。

诊断：急性髓系白血病-M5b。给予 TA方案化疗：吡柔比星（THP）20 mg第1天~第5天，阿糖胞苷（Ara-C）200 mg第4天~第10天。化疗结束后复査血 常规示：WBC 0.32x10⁹/L，Hb44 g/L，PLT 27x10⁹/L，持续 10d血象恢复。2014年3月11日査骨髓象示：增生活跃，原幼单 47.6%；血常规示：WBC 10.3 x10⁹/L，Hb 77g/L，PLT 215x10⁹/L。后给予 IL-2 50万U 每天 1 次，IFNα-2a 300万U隔天1次，沙利度胺片50~200 mg每晚1次，并积极给予 成分输血等对症支持治疗，期间患者除使用IFN后出现一过性发热外，耐受性尚可，未出现明显的肝功能损伤、便秘及血栓形成等不良反应。2014年4月8日骨髓象示：增生活跃，原幼单 9.2%；血常规示：WBC 4.0x10⁹/L，Hb 66g/L， PLT 35x10⁹/L。患者疗效评价为部分缓解（PR）。

【例二】

患者男，41岁。以“确诊急性髓系白血病（M2 型）1个月余，化疗1周期后”为主诉于2014年4月9日入院。1个月余前出现左下肢肿块，2月22日检査示血象异常（WBC 21.5 x 109/L，Hb 85g/L，PLT 52 x 109/L)）入外院。 

3月7日血常规示：WBC 22.3x10⁹/L，Hb 67g/L，PLT 23x10⁹/L；骨髓象提示急性髓系白血病（AML）（未见报告单）；染色体分析：45，X，-Y，t(8；21)( q22；q22)[7] /45，idem，del (9)(q13q22)[3]；流式免疫分型示：符合AML伴部分分化 型（AML-M2 )，CD3Q CD:细胞约占有核细胞的51%，为原始/幼稚髓细胞，其免疫分型为CD34+，CD117+，CD33+（部分）， HLA-DR+，CD38+，CD13+，CD56+，CD19+（部分弱阳性），CD64-，CD7-，CD3-，CD5-，CD10-，CD2-，CD15-，CD14-，CD36-。

于3月8日开始给予DA方案化疗：柔红霉素（DNR） 60 mg第1天~第3天，Ara-C 200mg第1天~第7天。化疗结束后第10天复 査骨髓象：异常中幼粒细胞比例较治疗前无明显变化。入院体检：体温38. 6℃，双侧颌下可触及多枚肿大的淋巴结，最大者约1.5cmx2.0cm，质硬，无压痛，活动度尚可，心、肺、 腹未见明显异常。胸部CT：双肺可见散在条索及斑片影，考虑炎症。4月10日血常规：WBC 14.0x10⁹/L，Hb 61g/L，PLT 18x10⁹/L；肝、肾功能未见异常。骨髓象：增生明显活跃，原粒5.2%，异常中幼粒细胞78.2%（疗效评价为未达 PR）。融合基因示：AML1-ETO/ABL = 0.75，WT1/ABL = 0.07。FLT3-ITD/TKD、NPM1、C-KIT 突变检测均阴性。染色体分析：45，X，-Y，t(8；21)( q22；q22)[4] /45，idem，del(9) (q13q22)[6]。混合系白血病（MLL）相关基因检测均阴性。颌下肿大淋巴结粗针穿刺免疫组化：Vim-，CK-，CD20-， CD79a-，CD3-，CD45 RO-，cMPO+，Ki-67+ 约占 90%，Tdt-， CyClinD1-，CD117-，CD34-，提示粒细胞肉瘤。

诊断：AML-M2b伴髓外侵犯。于4月11日开始给予IL-2 50万U每天1次， IFNα-2a 300万U隔天1次，沙利度胺片100 ~200 mg每晚。 患者入院时因合并肺部感染，先后给予哌拉西林/他唑巴坦及氟康唑治疗，并给予两性霉素B压缩雾化吸人抗感染治疗，治疗第5天时患者颌下肿大的淋巴结消失，治疗第7天 时在不用退热药的情况下体温得到控制。 治疗期间血象WBC (1.0~9.8)x10⁹/L，Hb 62~ 80g/L，PLT (2 ~18)x10⁹/L，间断给予粒细胞集落刺激因子升白细胞及成分血输注等对症支持治疗。治疗期间肺部感染未加重，一般情况可。5月7日骨髓象：增生明显活跃，原粒1.2%，异常中幼粒细胞 18% ；血常规：WBC 5.7x10⁹/L，Hb 78g/L，PLT 23x10⁹/L，疗效评价为PR。

【讨论】

IFN具有免疫调节作用，可激活多种免疫活性细胞如NK细胞、巨噬细胞、T细胞，并调节抗体的生成，起到免疫增强作用。IFN也可以通过细胞周期阻滞（包括 阻滞，S期阻滞），直接或间接抑制血管内皮生长因子 (VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）的基因转录，抑制肿瘤血管生成，间接起到抗肿瘤增殖作用。IFN还能上调凋亡相关因子配体（FasL）的表达，通过Fas/FasL途径诱 导肿瘤细胞凋亡，或通过调节凋亡调控因子（如提高TNF活性、激活caspase系统、调节IL活性、改变凋亡调控基因的表达等）途径诱导肿瘤细胞凋亡。早在19世纪60年代就有学者应用IFN治疗AML，IFN用于AML的诱导缓解、维持治疗以及造血干细胞移植后复发的挽救治疗均有一定疗效。

IL-2是一种淋巴因子，能使细胞毒性T细胞、NK细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞增殖、活性增强，还可促进淋巴细胞分泌抗体和IFN，具有抗病毒、抗肿瘤和增强机体免疫功能的作用，早期有研究报道IL-2可使少数难治/复发AML获得完全缓解。有研究报道用IFN!2a联合IL-2治疗造血干细胞移植后复发的AML患者，6例患者中有1例患者获得完全缓解（CR）。

已有研究证明白血病患者骨髓中微血管密度明显增高，在AML患者的外周血或骨髓中可检测到高水平的VEGF、 b-FGF。一项I / II期临床研究用沙利度胺单药治疗难治/复发AML的有效率为25%，中位缓解期为3个月，并且发现治疗有效的患者骨髓中微血管密度持续下降。沙利度胺作为一种抗新生血管生成药物，能够降低VEGF、b-FGF的产生从而改变肿瘤微环境，起到抗肿瘤作用，这可能是沙利度胺治疗AML的机制之一。另外有学者发现神经纤毛蛋白-1 (neuropilin-1)作为VEGF的协同受体在难治/复发AML骨髓中高表达，而沙利度胺能够抑制neuropilin-1的表达发挥抗白血病活性。沙利度胺也是一种免疫调节剂，能够增 强T细胞、NK细胞、树突状细胞的活性，调节细胞因子如 TNFα、IFNγ、IL-2的分泌。另外沙利度胺亦能通过防止氧自由基介导的DNA损伤起到抗增殖活性。

目前国内外均未见沙利度胺联合IFN、IL-2治疗AML 的相关报道，本次报道的2例患者通过采用沙利度胺联合 IFN、IL-2方案治疗，在短时间内疗效评价均达PR，且伴随的髓外侵犯肿物消失，治疗期间患者耐受性可，除对IFN出现一过性发热外，未见明显的骨髓抑制、肝损伤及血栓形成等不良反应，但因病例数有限，该方案的长期疗效还需扩大样本例数及延长随访时间进一步的验证。

沙利度胺、IFN、IL-2对AML均有一定的治疗作用，但单药应用治疗AML的疗效有限；三者在免疫调节、促进免疫细胞的活性方面具有协同作用；另外沙利度胺和干扰素都能诱导白血病细胞凋亡、抑制白血病细胞增殖，抑制肿瘤血管生成，改变肿瘤微环境；但是否存在其他协同的机制尚需进一步研究。这些协同的彼此增效作用可能使沙利度胺联合IFN以及IL-2成为AML—种新的有效治疗手段，而且我们的治疗经验发现该联合方案的不良反应较少、脏器毒性小，不会影响CR后继续行异基因造血干细胞移植，治疗费用相对低，有比较好的临床应用前景。