病历摘要

    患者男，39岁。因反复发热、溃疡伴皮肤红斑2个月入院。患者于2个月前曾因“反复鼻塞、流脓涕”就诊某院，诊断为“鼻中隔偏曲、慢性鼻炎急性发作”。行鼻中隔矫正+双侧下鼻甲黏膜部分切除活检术，术后病理示双下鼻甲黏膜慢性炎伴淋巴组织增生。术后患者仍有鼻塞、流脓涕，且于术后第3天出现发热，体温39～40.5℃，多以午后出现，可自行降至正常，伴畏冷、四肢末端麻木感，同时出现阴囊肿大、睾丸疼痛、反复龟头溃疡及口腔上颚溃疡，并逐渐出现颜面部、四肢皮肤红斑及皮下结节，伴间断左踝关节肿痛。术后15 d出现左眼疼痛、视物模糊、左面部不自觉抽动、左耳道疼痛。当地医院查头颅磁共振成像(MRI)未见明显异常，副鼻窦CT示左额窦、双侧筛窦及双上颌窦炎症，诊断为“左眼角膜炎、左眼虹膜睫状体炎”，并考虑病毒侵犯三叉神经眼支致角膜炎可能，予以抗病毒、抗感染、营养面神经等治疗，症状仍反复。

    转至上级医院查：血培养阴性，结核菌素纯蛋白衍生物( PPD)阴性，结核抗体弱阳性，乙型肝炎表面抗原( HBsAg)阳性，人类免疫缺陷病毒( HIV)、快速血浆反应素环状卡片试验(RPR)阴性，肥达试验阴性，抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)正常。睾丸B超示双侧睾丸增大并弥漫性病变、血供丰富，肺部CT示右肺中叶外侧段及右肺下叶前基底段少许微结节，鼻腔分泌物培养示金黄色葡萄球菌。该院诊断为“结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa，PAN)”，予以甲泼尼龙40mg每日2次静脉滴注抗炎、抗感染等治疗1周，发热时间有缩短，其余症状无明显改善，故为进一步诊治，以“发热待查，PAN?”收入我院。病程中体质量减轻约5 kg。

    入院查体：体温38.5℃，血压105/60 mm Hg(l mm Hg=0.133 kPa)，表情痛苦。颜面部、臀部及四肢皮肤见散在红斑，以下肢为甚，直径2～4 cm，并可触及红斑处皮下结节，界清，质稍韧，伴压痛。双侧颌下、腋窝、腹股沟可触及多个肿大淋巴结，直径2～4 cm，界清，质韧，活动度差。左侧眼睑红肿。鼻腔黏膜充血、水肿。上颚黏膜见一直径约8 mm溃疡，表面无溢脓，齿龈糜烂。心肺腹体检未见明显异常。双侧睾丸红肿伴压痛，直径约5 cm。龟头左侧见一直径约1cm溃疡， 表面见黄色分泌物。实验室检查：血常规：白细胞5.5 xl0⁹/L，血红蛋白103 g/L，血小板218xl0⁹/L。尿常规：蛋白质(+)，红细胞217.1个/μl，白细胞22.4个／μl。尿αl-微球蛋白19.8 mg/L。生化全项：白蛋白32g/L，乳酸脱氢酶394 U/L。红细胞沉降率(ESR) 17 mm/h。C反应蛋白(CRP) 19.6 mg/I.。D-_聚体6.72 μg/ml，纤维蛋白降解产物1:8阳性。血清补体、免疫球蛋白正常。T淋巴细胞亚群：CD3 86%，CD4 41%，CD8 39%，CD4/CD8 1.05。抗核抗体、抗双链DNA(dsDNA)抗体、抗可提取核抗原(ENA)抗体均阴性，抗心磷脂抗体(ACA)、ANCA、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体、类风湿因子(RF)在正常范围。多次血培养阴性。血清降钙素、内毒素未见升高。骨髓穿刺示正常骨髓像。骨髓培养阴性。腹部B超、心脏超声未见明显异常。予以洛索洛芬钠退热、营养支持等治疗，体温控制在39℃以下，发热时间缩短。

    考虑患者诊断尚不十分明确，行口咽部组织活检术及左前臂皮下结节、左腹股沟淋巴结活检术。口咽部组织病理：送检组织大片坏死，周围见较多幼稚异型的淋巴细胞，血管洋葱皮样改变，符合NK/T细胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKL)表现， 考虑为NK/T淋巴瘤可能， 免疫组织化学CD3(+++)，CD20(+)，CD56(++)，GrB(++)，Ki67( 60%)。左前臂皮下结节+左腹股沟淋巴结病理：NK/T细胞淋巴瘤，免疫组织化学CD2(+++),CD3(+++),CD7(+++),CD4(+),CD56(+++)，Ki67(70%)，CD43(+++)，GrB(+)（图1~6）。遂确认诊断为NK/T细胞淋巴瘤， 转血液科行局部放射治疗及环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松(CHOP)方案化学治疗3次，发热有所控制，皮下结节改善，生殖器溃疡愈合，后因经济原因自动出院，随访5个月后于当地医院因多脏器衰竭死亡。

图1  口咽部组织活检病理（幼稚异形淋巴细胞）  HE染色×400


图2  口咽部组织活检病理（坏死组织）  HE染色×400


图3  肿瘤细胞CD56阳性 免疫组织化学×200


图4  肿瘤细胞CD43阳性  免疫组织化学×200


图5  肿瘤细胞CD2阳性  免疫组织化学×200


图6  肿瘤细胞CD7阳性  免疫组织化学×200

讨论

    ENKL是一种主要发生在鼻腔、硬腭、口咽等中线部位，表现为溃疡和进行性坏死的肉芽肿性恶性肿瘤。其属于结外非霍奇金淋巴瘤的一种少见特殊类型，与EB病毒密切相关。其免疫表型属NK/T细胞性，以男性多见，发病年龄平均50-60岁，是最常见的致面部中线进行性破坏的恶性淋巴增生性疾病。其恶性程度较高，侵袭性较强，早期症状不典型，诊断困难，易误诊，化学治疗不敏感，预后较差，生存率较（其他结外器官的淋巴瘤）低。本病早期临床表现不典型，常见症状为单侧鼻塞、流涕、伴血涕或鼻出血、头痛、发热等，进行性发展可有鼻窦、眼眶、面颊部、颅骨侵犯，表现为鼻腔占位性病变及邻近软组织广泛侵犯、溃疡及骨破坏，其中中线部位的破坏是其突出的面部特征，表现为鼻中隔穿孔、外鼻畸形或鼻梁洞穿性损伤、硬腭穿孔，甚至累及面部皮肤。ENKL还可发生于四肢皮肤、消化道、睾丸、涎腺等部位，中枢神经系统亦可受累。皮肤改变可表现为结节、溃疡和黏膜红斑等。ENKL临床表现多样且不典型，易误诊，病理为其确诊的重要条件。各部位发生的ENKL病理组织学形态及免疫表型基本相似。组织学方面， 基本改变是凝固性坏死和多种炎细胞混合浸润的背景上，肿瘤性淋巴样细胞散在或弥漫分布。瘤细胞呈弥漫性浸润，常围绕并侵入、破坏血管壁，形成洋葱皮样改变，使组织大片坏死。瘤细胞大小不等，以小到中等的淋巴细胞混合为主，常常可出现数量不等的大细胞，背景中可有大量混合性炎性细胞同。ENKL表达自然杀伤细胞相关抗原如CD2、CD56、胞质CD38、CD16、CD43、CD94，偶尔表达一些T细胞抗原如CD7、CD30和CD45ROc6]。簇状的CD56阳性表达提示ENKL，并被认为是最可靠的诊断指标网。组织学形态结合免疫表型对于确诊ENKL及指导化疗尤为关键。

    PAN为系统性血管炎的一种，病变多累及中、小动脉。其好发于中年男性，初起多以非特异性症状发病，如体重下降、发热等，临床特征有皮肤损害、外周神经病变、肾脏损害等，可出现血管造影异常，表现为内脏动脉的血管瘤或阻塞，中小动脉活检可见病变呈节段性分布，动脉壁内有粒细胞或粒细胞和单核细胞浸润。本例患者四肢末端麻木表现考虑为神经病变、睾丸疼痛、体质量下降>4 kg、HBsAg阳性，根据I990年美国风湿病学会制定的PAN分类标准满足4项，且结合患者还有发热、关节炎、皮肤病变、蛋白尿等PAN均可能出现的表现， 故初始外院诊断为PAN。但是患者口腔、生殖器溃疡非PAN常见， 且缺乏PAN相关的动脉造影异常及血管炎病理，予激素治疗反应欠佳，故重新审视原发病因。结缔组织病的韦格纳肉芽肿病、白塞病需与其鉴别，恶性肿瘤亦需要排查。韦格纳肉芽肿可解释患者全身症状、鼻部病变、肾脏损害等，但肺部CT表现不支持该病，且未检测出相关的ANCA，并缺乏呼吸道、肾脏活检病理依据。WG相关病理可显示呼吸道有坏死性肉芽肿形成，肾病理为局灶性、节段性、坏死性肾小球肾炎。白塞病主要表现为口腔、生殖器溃疡、虹膜睫状体炎等，患者有相关表现，但患者无动、静脉栓塞，无消化道病变，白塞病难以解释其鼻部病变。

    综上所述，行鼻咽部、淋巴结、肾脏、呼吸道等处活检有助于进一步明确诊断，最终根据口咽部、皮下结节及淋巴结活检病理明确诊断为ENKL。本例病例临床表现复杂，若依据诊断标准，则满足PAN诊断，但事实证明仅仅依靠临床表现是不够的，且PAN无特异性自身抗体，故病理确认显得尤为重要。