作者：范俊平 吴炜 陈未 陈琳 关鸿志 卢超霞 方全 严晓伟

【病例摘要】

患者，男性，33岁，因“间断晕厥3年余，活动后气短、腹泻3年”于2012年3月入院。患者2008年体位变化时突发晕厥，持续数分钟。2009年春起，患者活动后气短，平地可步行2000～3000 m或爬楼5～6层，大便次数增至2～3次/d，每次黄色糊状便200～300 ml，内含未消化食物。后患者气短症状渐加重，上2层楼即明显，大便次数增至6～7次/d，频繁发作晕厥、每1～2周1次，伴心悸，不伴头痛、抽搐及二便失禁。2010年7月在地方行超声心动图检查，示室间隔增厚，最厚处19 mm，病变处回声粗糙，呈斑点样改变，左心室前侧壁运动减低，左心室流出道血流速度正常，考虑“肥厚型心肌病（非梗阻性）”。予倍他乐克12.5mg 2次/d，口服1年，无缓解。自患病以来患者体质量减轻25 kg，性功能明显下降。

患者父亲及3位姑伯均因腹泻、心脏病变去世。姐姐、表兄等多人均有“心脏病变”。患者家族患病情况详见系谱图（图1）。

患者入院后，查体：血压卧位110/70 mmHg，坐位58/31 mmHg。A2听诊区可闻及3/6级收缩期杂音。腹平软，肝脾肋下未及。四肢远端呈手套、袜套样感觉减退，内侧为重。辅助检查：血尿便常规、肝肾功能未见异常。抗核抗体(ANA)+抗可溶性抗原抗体（抗ENA）阴性。消化系统：便细菌、真菌、难辨梭菌培养阴性，苏丹Ⅲ染色阳性。肠镜未见肿瘤、息肉、糜烂。血液检查：血清免疫固定电泳、尿轻链阴性。

心脏检查：心电图示窦性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF、Vl～V3 QS型，V4 T波低平，V5～V6 T波倒置（图2）。心脏超声提示浸润性心肌病，心脏淀粉样变不除外（图3）。

图2 患者入院时心电图（窦性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF、Vl～V3 QS型，V4 T波低平，V5～V6 T波倒置）

图3患者超声心动图检测结果（左心室、右心室均匀性肥厚，房间隔增厚，心肌可见点状回声）

直肠黏膜活检示：慢性炎症，刚果红染色阴性。齿龈活检未见粉染物沉积。未进行脂肪活检、头颅MRI、心脏核磁和肌电图。因呈明显家族聚集特点及心脏超声异常，行血TTR基因突变检测，示c．199G＞C，第47位氨基酸由甘氨酸(glycine)突变为精氨酸(arginine)，即Gly47 Arg突变（图4）。神经肌肉联合活检及抗TTR染色示肌纤维周边抗TTR抗体免疫组织化学染色阳性（图5）。诊断为转甲状腺素蛋白相关淀粉样变心肌受累(ATTR)。予对症治疗，嘱其避免突然体位变动。18个月后电话随访，患者症状无明显变化。

图4 患者基因测序结果（199位碱基由G突变为C，对应Gly47 Arg突变，如箭头所示）

图5 患者神经肌肉活检结果（肌纤维周边抗TTR抗体免疫组织化学染色阳性，如箭头所示）院诊断为“肥厚型心肌病”，主要原因是其右心室间隔增厚也非常明显。

【讨 论】

系统性淀粉样变(systemic amyloidosis)是二组异常折叠的蛋白质沉积于脏器而引起的疾病，心脏是主要受累器官之一。常见累及心脏的原发性淀粉样变主要有免疫球蛋白轻链型和转甲状腺素蛋白相关淀粉样变。因发病率低，表现不特异，易于漏诊、误诊。本研究就我院确诊的ATTR患者1例及其家系情况，探讨了该疾病心脏受累的临床表现、诊断和治疗。患者临床表现呈典型的多系统受累，家族史明确，结合症状、体征，经由TTR基因突变检测及神经肌肉活检，明确诊断为ATTR。目前已知TTR基因突变超过120种，多呈常染色体显性遗传，约80种为病理性。1992年Murakami等首次报道了Gly47 Arg突变。该病早期诊断困难，以下症状为报警症状：外周神经病变，肌痛和烧灼感等感觉异常，腕管综合征，少汗、体位性低血压、性功能障碍，腹泻便秘交替等。本患者反复晕厥史3年，一直未引起注意，首诊医生对患者体位性低血压、性功能障碍、家族史等重要提示信息重视不够，也是患者没有得到及时诊断的原因。

心肌、脂肪组织刚果红染色阳性可诊断淀粉样变，常用免疫组织化学染色法对获取的组织行抗TTR抗体染色，以鉴别前体蛋白种类。切片微切割后应用质谱分析的方法更为准确。该病很少累及肾脏和舌体，而腹壁脂肪的检出率较高，有研究表明约70%患者可能通过腹壁脂肪活检确诊。如果TTR基因突变明确，其他部位获得淀粉样变证据后，通过无创评估手段可明确是否存在心肌受累，心肌活检并不必需。ATTR淀粉样变的超声特点和AL型相似，均表现为心室壁增厚伴心肌斑点样回声、左心室体积变小、瓣膜增厚、心房增大、舒张受限导致充盈压升高等。该患者多次在外院诊断为“肥厚型心肌病”，主要原因是其右心室间隔增厚非常明显。

ATTR的治疗包括对症治疗和对因治疗，前者包括抗心力衰竭：升压、止泻等。目前主要的对因治疗手段是肝脏移植。FAP国际移植登记研究(FAP World Transplant Registry，www. fapwtr.org)中累积的579例患者数据表明，ATTR肝移植后5年生存率77%。但肝移植无法阻止心肌淀粉样变的进展，因而出现了心肝联合移植的方案。除器官移植外，减少TTR解聚为单体的伴侣蛋白药物也正处于研发中。欧盟已批准氯苯唑酸(tafamidis)用于患TTR淀粉样病变引起的成人1期症状性多发神经病。基因治疗如RNAi技术也是方向之一，近期新英格兰杂志发表了一项RNAi治疗TTR淀粉样变的研究，入组32例患者，提示RNAi可以同时降低正常和变异的TTR的合成，而未出现化验方面明显异常。虽然该研究病例数少，用药时间短，但是基因治疗的新探索。因肝移植、心脏移植普及性较差，且在我国有诸多现实的限制，而新的药物和治疗手段远未普及，ATTR的治疗手段仍较为缺乏。

存在心脏受累的患者首选超声心动图明确心肌受累的特点，当发现存在特征性左心室肥厚，应详细询问患者的家族史，重视询问是否有报警症状和多系统受累。临床怀疑淀粉样变但活检困难或病理阴性时，可考虑送检TTR基因突变检测，为诊断和鉴别诊断提供依据。

来源：转甲状腺素蛋白相关淀粉样变心肌受累一例. 中华心血管病杂志2014年9月第42卷第9期