作者：张俊 吴珺玮

近十年，各类分子靶向治疗药物不断涌现，人们逐渐发现原先用于评价化疗药物的RECIST标准之关键内容（大小、数量的变化）可能并非完全适用于分子靶向治疗药物，故又出现了CHOI标准、mRECIST标准等改良或补充。在晚期结直肠癌治疗领域，又提出短期内肿瘤退缩（ETS）和肿瘤退缩深度等指标，期冀进一步充实疗效评价内容，以更客观精准地评估疗效。以上内容在业内也曾引发诸多讨论与思考。鉴于此，本期特组织相关专家，就ORR可否转化为OS的问题开展讨论，以飨读者。

——张俊

病例简介

患者，男性，71岁，既往体健。 2014年8月体检B超发现“肝脏多发占位”，血清CEA＞1000 ng/ml。结肠镜示：距肛缘16～20 cm不规则隆起性病变，环1/2周，周围黏膜呈鱼鳞样改变；近降-乙结肠交界处见2枚亚蒂息肉0.8×0.6 cm，0.4×0.4 cm。活检病理：（距肛缘16～20 cm）结肠腺癌，（降乙交界）低级别绒毛状管状腺瘤。

2014年9月胸、腹、盆增强CT示乙状结肠癌，累及浆膜层，肝脏体积增大，肝内多发转移瘤。

查体：PS=1（ECOG），体型较瘦，无贫血貌，皮肤、巩膜未见黄染，，Virchow’LN（-），肝左侧肋下2 cm，右侧肋下5 cm，无触痛，脐周未及明显硬质结节，移动性浊音（-）。

血常规指标正常，肝功能：r-GT232IU/l ,AKP266IU/l 余正常，血清肿瘤标志物：AFP 2.35 ng/ml,Ca125 56 U/ml,Ca199 977U/ml, CEA 4676.5ng/ml RAS家族基因野生型，UGT1A1*28基因检测6/6型。

诊断及分期

        

结肠镜报告及活检病理证实为乙状结肠腺癌。结合全身CT检查，基线评估为仅限于肝脏转移(LLD)的转移性结肠癌。根据AJCC第七版的临床分期考虑为cTxNxM1a,IVA期。

临床特点小结

老年男性，晚期结肠癌，同时性肝转移（LLD），体力状况良好（PS=1，ECOG），虽未出现临床症状，却有肝脏肿瘤迅速增大的临床体征；肝酶升高，肿瘤指标CEA和Ca199明显升高。基线评估时，肠梗阻风险较小。RAS及UGT1A1基因状态均为野生型，既往无基础疾病，之前未行任何抗肿瘤治疗。　

基于临床评估的患者分组及治疗目标设定

该病例递交上海综合性医院肿瘤治疗协作组讨论（SCHOG）。根据2014年ESMO指南有关患者分层及治疗目标进行分组。有专家认为由于患者的转移灶虽然在基线评估时病灶非常大，但基于是LLD患者，且从部分临床特点上提示可能预后较好，经过治疗后也可能转化为转移灶可切除患者，故对其分组倾向于ESMO分类的组1及组2。也有专家考虑该患者年龄较大，且并无肠道相关症状，肝脏转移灶大且布满双叶，转移灶切除无望，在分组上更倾向于ESMO分类的组3。

最终将该患者分至组2，即已播散疾病，在积极治疗过程中技术上仍属“不可切”，但属有症状或疾病进展明显者。治疗目的以姑息为主，建议积极一线治疗以在短期内延缓肿瘤进展，控制症状。

基于治疗目标和分子标志物检测的治疗决策

该患者一线治疗阶段的目标为迅速控制肿瘤生长，故以“临床肿瘤退缩”为关键目标，结合分子标志物检测结果：RAS基因家族及UGT1A1基因状态均为野生型；故一线治疗方案推荐为FOLFIRI+西妥昔单抗。

    

治疗经过及疗效评价

2014年9月起接受4个周期的FOLFIRI化疗，自第二周期加用西妥昔单抗，4周期后于2014-11月复查，发现肝脏内靶病灶最大径直径从基线的1365px缩小至770px，血清Ca125降至正常，CA199和CEA均下降了近20倍。

如何更好地进行疗效评估

根据经典的RECIST标准，该患者肿瘤缩小43.6%，达PR。从新近提出的早期肿瘤缩小ETS和缓解深度/深度应答DpR标准看，前者定义为6～8周内肿瘤退缩≥20%,后者为与基线相比肿瘤退缩至最低点的差值除以基线肿瘤大小。由于该患者目前只作了一次治疗后评估，故肿瘤退缩是否已达到最低点目前尚无法定论，故DpR的概念暂时不适用；但疗效达到ETS标准。

原发灶切除的可行性探讨

该患者后续治疗，除继续原方案治疗外是否还有其他选择？此外，患者本人也反复提出手术切除原发灶的意愿。多数同行对继续原方案治疗并无太大争议。但对切除原发灶是否可带来生存获益仍存较多争议。

  

近10年来，转移性结直肠癌的中位生存期从20个月提高到30个月，这种进步有人认为主要归功于靶向药物和手术切除率的提高。既往认为转移性结直肠癌的原发灶切除并无生存获益，故认为在无相关梗阻、出血等症状时不建议切除原发灶。以上观点基本上也是基于10多年前的一些临床数据。但随着手术技术发展，吻合技术提高，术后并发症减少，术后恢复时间缩短，2014 Ann Surg Oncol上相继发表了两篇关于转移结直肠癌患者中姑息性原发灶切除对生存的影响的回顾性分析，均对人群进行配对队列分析以尽量减少选择偏倚，结论均支持姑息性原发灶切除者可获生存益处，亚组分析中，LLD者原发灶切除者和未切除者的mOS为17个月对8.1个月。当然，对原发灶切除的获益目前尚缺少前瞻性研究结果支持，对这部分病人的选择仍应十分慎重。

小结

         

该病例治疗过程中有如下讨论点：①结直肠癌筛查的重要性。该患者结肠镜检查发现结肠癌伴发多发息肉及腺瘤，较为直观地反映了结直肠癌病理演变趋势。提示对高危人群，结肠镜检查是必要的，也是早诊、早治结直肠癌的基石。如该患者5～10年前做结肠镜检查以及时发现病灶，可能避免如此严重的后果。②在治疗决策方面，基于全面评估肿瘤状态、初步分析生物学行为，结合患者体力状态，制订一线治疗的目标，是追求短期内肿瘤缩小？还是追求无进展生存时间？以为后续方案的制订奠定基础；③在一线方案制订方面，基于设定的该阶段治疗目标，结合分子标志物组检测，确定一线化疗联合分子靶向治疗方案；并提前设计好一线治疗成功或失败后的后续方案，这种全程管理、合理布局的模式，有助于为患者争取更大生存获益；④ETS和DpR等新疗效预测指标背后的肿瘤生物学特点，以及在长期疗效评估中的价值，尚待进一步探讨。⑤对转移灶无法切除的mCRC患者，原发灶切除的必要性、方法学和时机探索，也是很有意义的命题。