作者：湖南省肿瘤医院    欧阳取长  刘丽萍  谢宁

病例简史

一例38岁女性乳腺癌患者，2007年3月在外院行左乳癌改良根治术，术后病理示浸润性小叶癌，左腋窝淋巴结转移7/7，ER（1+），PR（2+），Cerb-B2（2+）。术后予TEC方案（多西他赛+表阿霉素+环磷酰胺）化疗6个周期，同时行左胸壁、左锁骨上、左腋顶区局部放疗。放化疗结束后口服他莫昔芬。

患者于2008年2月在外院行骨ECT检査考虑右髂骨转移，予GP方案（吉西他滨+顺铂）化疗3个周期，同时行右髂骨局部姑息性放疗，每月予伊班膦酸钠抗骨转移治疗，继续口服他莫昔芬。

2009年9月患者出现腰背部疼痛，逐渐加重。11月2日我院PET-CT示：左乳癌术后胸壁复发，双锁骨上、纵隔、肝门及腹膜后区淋巴结转移，肝内多发转移瘤 （图1a）。

第一次多发内脏转移的治疗

2009年11月患者第一次住入我院，因复发病灶无法取材活检，入院后对原肿瘤标本进行HER2 FISH检测，结果为阳性。停用他莫昔芬，予NXH方案（长春瑞滨+卡培他滨+曲妥珠单抗）治疗6个周期（长春瑞滨25mg/m²静滴，第1、8天，每21天为1个周期；卡培他滨1000mg/m² 口服，每日2次，第1～14天，每21天为1个周期；曲妥珠单抗首剂8 mg/kg静滴，随后6 mg/kg，静滴，每调1次）。

完成2个周期NXH治疗后，患者腰背部疼痛消失，2009年12月29日PET-CT示：原前上胸壁、胸骨前方软组织内多个结节状异常放射性浓聚影消失，原右锁骨上、纵隔、肝门及腹膜后区结节状异常放射性浓聚影消失，原左锁骨上淋巴结较前明显缩小，代谢较前明显减低，原肝内多个结节状异常放射性浓聚影消失（图1b)。患者达到部分缓解（PR)。完成4个周期NXH治疗后，2010年3月3日PET-CT示：原前上胸壁、胸骨前方、右锁骨上、纵隔、肝原左锁骨上淋巴结显示不清（图1c)。门、腹膜后区及肝内多个结节状异常放射性浓聚影消失。

维持治疗

至2010年4月，患者共接受了6个周期NXH方案治疗，获得临床完全缓解 (CR)。

之后我院给予患者XH方案（卡培他滨+曲妥珠单抗）维持治疗。治疗2个周期后，2010年6月24日复査PET-CT示：原所有部位结节状异常浓聚影均消失（仍为CR）。维持治疗5个月后，因患者出现3级手足综合征而停用卡培他滨。2010年9月底行卵巢去势术，换用阿那曲唑+曲妥珠单抗继续维持治疗。2010年11月，因经济原因停用曲妥珠单抗后，单用阿那曲唑内分泌治疗。在2011年3月和2012年1月患者2次行全身PET-CT检査均未见复发转移征象，继续服用阿那曲唑至2012年7月。

第二次多发内脏转移的治疗

2012年7月患者自觉上腹部隐痛不适，呈阵发性胀痛，全身PET-CT显示右锁骨上淋巴结转移，肝内多发转移瘤（图2a)。予停用阿那曲唑，再次予NXH方案治疗6个周期，用法及剂量同前。完成2个周期NXH治疗后，患者上腹部隐痛消失，2012年9月5日PET-CT示：原右锁骨上结节状异常放射性浓聚影消失，现肝内散在性多个稍髙密度结节，PET于相应部位未见异常放射性浓聚影（图2b)。患者再次达到部分缓解（接近完全缓解）。完成4个周期NXH治疗后，2012年10月22日PET-CT 结果同9月5日（图2c)。完成5个周期NXH 治疗后，2012年11月12日行肺部CT、肝脏和头部MR检査未见异常，患者再次获得临床完全缓解。此次化疗过程中，患者未出现手足综合征。

维持治疗

至2012年11月底，患者再次接受了6个周期NXH方案治疗，2012年12月初再次予XH方案维持治疗，2013年1月25日、2013年4月11日、2013年7月5日患者3次复査CT、MRI均提示临床完全缓解。

第三次多发内脏转移的治疗

患者自行停药后于2014年3月再次出现肝转移。考虑到患者自2013年7月起未按医嘱口服卡培他滨维持治疗，不能说明患者对卡培他滨耐药，故给予卡培他滨+拉帕替尼方案治疗(卡培他滨1000 mg/m²，每日2次，第1～14天；拉帕替尼1250 mg，每日1次，第1～21天，21天为1个周期)。2个周期后，复査肝脏MRI显示患者肝转移灶较前缩小和减少，再次获得部分缓解。目前继续予以卡培他滨+拉帕替尼治疗。

讨论

思考点1  患者出现骨转移之后的治疗？

转移性乳腺癌是一种无法治愈的疾病，然而通过合理和规范的治疗也可以提髙患者的生存期。

患者出现骨转移之后，根据NCCN指南，在患者预期生存≥3个月，肾功能允许的情况下，应加用地诺单抗或者双磷酸盐治疗骨转移，同时补充钙剂和维生素D。对于ER和/或PR阳性疾病，进行卵巢去势或抑制+芳香化酶抑制剂（AI）治疗，对于ER和PR阴性或内分泌抵抗的患者，可以使用化疗。另外，需要对肿瘤标本进行HER2检测，在免疫组化检测Cerb-B2(2+)后，应该进一步行FISH检测确认是否存在HER2基因扩增，若为阳性，应该进行抗HER2治疗。

思考点2  患者在化疗获得缓解后继续维持治疗还是停止治疗？方案如何选择？

从本病例可以看出，多次多发转移性乳腺癌患者也可以多次达到CR，也可以有5年以上的生存期，晚期乳腺癌更应该作为“慢性病”来管理，维持治疗至关重要。在标准化疗达CR、PR、SD（疾病稳定）后应考虑继续药物维持治疗，而不是停止治疗、等待进展。

树立维持治疗的理念，首先应该体现在制订化疗方案时，不仅应考虑到联合化疗方案，还应该考虑到联合化疗有效后的维持治疗。本病例在辅助治疗时应用过TEC方案，1年内复发，在2次多发内脏转移后均应用NXH→XH方案，并2次达到CR，患者获得了达5年的生存期，是NXH→XH方案应用的成功范例。选择原联合化疗方案中一个疗效确切并且副反应小的药物维持治疗是合理的，卡培他滨单药治疗低毒有效，研究显示，在XT或XN方案一线或二线治疗获得缓解或SD后以卡培他滨维持治疗的转移性乳腺癌患者，中位TTP为4.4个月（95% CI，3.4～5.4)，客观缓解率为5.1% (95% CI，3.9%～6.3%)，血液学毒性事件较之前的联合治疗明显减少。 XT→X或XN→X方案（适用于既往紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌）在如今大多在辅助治疗阶段已经接受了蒽环类及紫杉类化疗的晚期乳腺癌患者中极有应用前景。对于HER2阳性疾病，可以在联合化疗及单药维持化疗的基础上加用曲妥珠单抗。

思考点3  再次复发后，是否选择已经证实有效的原方案化疗？

本病例的第一次和第二次多发内脏转移，我们应用同一个化疗方案（NXH)2次达到CR，并且均后续给予XH方案维持治疗，患者在第一次复发后的生存期达到了5年。第三次复发后，同样给予卡培他滨治疗，依然获得了缓解。这表明如果前方案并非因为耐药而是其它原因停药，再次复发或进展时仍然可以考虑再使用原方案或药物进行治疗。本例治疗说明，转移性乳腺癌治疗应遵循“细水长流”策略，不要轻易放弃一个可能有效的药物，因为我们手上治疗转移性乳腺癌的药物是有限的。