作者：Subhraleena Das,MD；Sujith V.Cherian,MD；Nabamita Das,MD；Ehtesham Ul Haq，MD；Wasim A.Hamarneh,MD；Robert Lenox,MD,FCCP；and Ioana G.Amzuta,MD,FCCP

患者病例：

病史

1例33岁的男性患者为明确肺内多发结节的性质到我院就诊。该患者既往身体健康，本次主诉为入院前1wk感右侧胸痛。最初的X线检查显示肺内多发结节，随后的CT检查证实了肺内多发结节的诊断。CT检查同时也发现了左上肺占位。该患者遂到我院就诊。系统回顾该患者仅有1wk的胸痛史，无其他特殊病史。无特殊用药史。该患者有15包-y的吸烟史。否认有特殊旅行史及与危重病人和宠物接触史。家族史中在父亲—祖母家系中有肺癌和乳腺癌的高发史。

体格检查

体检时发现该男性患者有轻度焦虑，没有呼吸窘迫。生命体征如下：血压120/80mmHg，脉率76次/min，呼吸频率18次/min。呼吸室内空气的情况下氧饱和度100%。头颈部和心脏查体基本正常。听诊双肺呼吸音清。腹部和阴囊的查体无异常。

实验室检查

血液细胞学计数显示白细胞计数为8.5×10⁹/L，血红蛋白为14.1g/dL，血小板计数为350×109/L，肝肾功能、电解质、出凝血时间在正常范围。最初的胸片图1A，CT检查在图1B和1C。肺功能检查正常。 腹部和盆腔CT未见占位及损害。脑MRI正常。

图1A  胸片显示多发的肺结节和肺大疱

图1B  胸部CT显示肺尖多发的肺大疱，左上肺占位，右上叶单发结节

图1C  左下叶单发结节

诊断

原发肺绒毛膜癌。

讨论

原发肺绒毛膜癌最早是1884年由Marchand描述的实体肿瘤，但到目前为止，仅报道28例散发病例。 绒毛膜癌是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤伴有人绒毛膜促性腺素(β-hCG)升高。

绒毛膜癌虽然也偶尔发生于男性，但总体上该病主要发生于妊娠妇女的性腺器官上。原发于性腺器官外的绒毛膜癌非常少见，但一旦发生主要是沿着胚轴生长，前列腺、膀胱、腹膜后腔、纵隔和松果体是性腺外绒毛膜癌的好发器官。肺组织是绒毛膜癌非常容易转移到的器官，但肺组织原发的绒毛膜癌非常罕见。

目前关于肺原发绒毛膜癌的形成机制有多重理论学说。按照原生殖细胞的理论学说，异位全能的胚胎细胞残存在支气管(由外胚层前肠衍生而来)和血管之间(起源于中胚层)，在胚胎发育期间这些胚胎细胞发生了异位的迁移。这些全能的胚胎细胞残余在滋养层的分化过程中可能也发生了不典型增殖，最后引起了肺原发的绒毛膜癌。第2种学院派学说则认为“原发肺绒毛膜癌”本质上是不存在的，所有肺上的病灶在起因上都是和转移有关，原发的绒毛膜癌既可以发生在性腺器官上也可以发生在沿胚轴的性腺外器官上。还有其他的假说则认为原发的肺绒毛膜癌是绒毛膜癌转化成肺部肿瘤的一种类型。

综观已报道的病例，注意到了一个现象，原发肺绒毛膜癌的患者的发病年龄与原发于性器官绒毛膜癌的年龄基本近似(即，25～60岁，女性稍占优势)。通过回顾到目前为止已报道的病例，还发现了一个有趣的现象，就是所有的病人均有频繁的吸烟史，而且从地域分布上讲，他们主要分布在东部和东南亚地区。临床表现各有不同，可以仅仅感觉到疲乏，也可以表现为反复发作咯血。患者最常见的临床表现是反复咯血和不典型胸痛且伴有持续性干咳。在男性患者中，因继发于异常激素的环境中可以出现女性化的一些症像包括性欲丧失，男子乳腺发育和睾丸萎缩等，而女性可以表现为月经失调。

诊断该病要考虑到在好发年龄组的患者患有绒毛膜癌或生殖细胞肿瘤的可能性。常规的实验室检查可以有一些非特异性的发现，如以中性粒细胞升高为主的白细胞增多症、血沉增快。促黄体生成素和促滤泡素水平可以升高，但更重要的是血β-hCG显著升高。因此在某些特定的情况下，一个简单的尿妊娠试验可以为诊断提供有价值的线索。给予有促甲状腺作用的hCG，患者几乎不会出现功能性的甲状腺毒症。影像学上来看，肺原发绒毛膜癌在普通胸片和CT片对照症像可以从肺内单发到多发结节、弥漫的磨玻璃样改变和胸腔积液等不同变化。有趣的是在1982年Zapatero等报道的个案中，肺内肿瘤是被肺实质的大疱所包绕。

确诊需要组织活检。肿瘤的位置决定了取活检的方式(经支气管活组织检查或CT引导下的针吸活检)。组织学特点是癌组织全由异常增生的滋养层细胞组成，不形成绒毛或水泡状结构，丰富的细胞滋养层和合胞体滋养层内见散在的出血坏死病灶。细胞滋养层的特征是可见丰富的桥粒，细胞核核大而圆，细胞界限清楚，胞浆丰富而淡染，细胞质内细胞器缺乏，可见丰富的脂滴。而合胞体滋养层的特征是桥粒少且形状不规则，细胞体积大，形态不规则，胞浆丰富而红染，嗜双色，含多个核，核糖体上布满空泡。对合胞体滋养层进行β-hCG免疫过氧化物酶染色呈阳性可以明确诊断。总之，对于最近有产科事件的女性病人如果通过荧光原位杂交技术检测，发现有父系染色体缺乏，那是诊断非妊娠性肿瘤的强有力证据。一但绒毛膜癌的诊断确立，首先要进行一系列的侵袭性操作，如脑的MRI检查，腹部和盆腔的CT检查，睾丸的超声检查等来寻找肺外的隐匿的原发病灶，而不是轻易地扣上肺原发的帽子。

鉴别诊断主要包括肺巨细胞癌、腺癌和鳞癌。肺绒毛膜癌区别于肺巨细胞癌和肺腺癌的主要特征是恶性细胞呈两种形态改变，β-hCG染色检查呈阳性，病变内可见多处出血坏死病灶；而肺绒毛膜癌区别于肺鳞状细胞癌主要通过组织学检验、免疫过氧化酶染色和是否缺乏角蛋白5/6。

治疗的选项和预后主要取决于手术是否可行。如果手术是可行的，则要评估肿瘤的大小，病变的范围，以及肺功能。如果可行应尽早进行手术治疗，后续辅助化疗。如果不能行手术治疗，则以顺铂为基础的化疗方案是唯一选择。多种化疗方案可供选择，博来霉素、依托泊甙联合顺铂连用4个疗程是最常选用的化疗方案。纵使肺绒毛膜癌细胞有高水平的表皮生长因子受体(EGFR)表达，或者表皮生长因子有一些自分泌功能会影响到肿瘤细胞本身，但酪氨酸激酶抑制剂治疗该病是否有效尚未见报道。在整个疾病过程中可通过连续检测β-hCG水平来监控。因为该病是致命的，所以往往预后很差。因为该病发病率极低，所以很难整体评价生存率，但是通过回顾个案报道，我们认为经过手术和化疗，最好的生存率也就是3～4y。

临床过程

根据该患者特定的年龄，以及肺内大占位并发肺内多发结节，应该高度怀疑生殖细胞肿瘤。β-hCG 的水平是36806mIU/mL(正常参考值为0～5mIU/mL)，a–甲胎蛋白水平是正常的，血清乳酸脱氢酶水平是251U/L(正常参考值为125～225U/L)。因考虑到该患者有多发的肺大疱，所以进行了α-抗胰蛋白酶水平检测，结果为273mg/dL(正常参考值为83～199mg/dL)。为排除睾丸肿瘤进行了阴囊超声检查，结果显示未见包块及损害。活检标本的组织学检查H-E染色显示在视野中分化成熟的细胞缺乏(细胞滋养层)且细胞呈重度多形性改变，伴有广泛的出血坏死，伴随的多核巨细胞的改变与合胞体滋养层细胞的改变有相似之处(图2A)。瘤细胞对角蛋白AE1/AE3和β-hCG呈阳性反应，焦点集中在p63(图2B和2C)。对a–甲胎蛋白、胎盘碱性磷酸酶和细胞角蛋白5/6呈阴性反应。最显著的特征是对β-hCG呈强阳性反应，且从影像学上缺乏其他部位肿瘤/损害等症象，则支持原发性肺绒毛膜癌的诊断。患者确诊后随后给予博来霉素、依托泊甙联合顺铂方案化疗，随访，满4个疗程后检测血β-hCG水平下降为3mIU/mL(正常参考值为0～5mIU/mL)且伴有肺门占位和肺内结节的不断缩小。

图2A  活检标本H-E染色后显示细胞滋养层细胞呈重度多形性改变，可见广泛的出血坏死。伴随的多核巨细胞的改变与合胞体滋养层细胞的改变有相似之处 (原始放大×200)

图2B  免疫荧光染色检查显示肿瘤细胞对单克隆人绒毛膜促性激素反应呈强阳性(原始放大×200)

图2C  肿瘤细胞对细胞角蛋白AE1/AE3染色呈强阳性(原始放大×200)

临床小贴士

1、原发性肺绒毛膜癌是一种非常罕见的恶性肿瘤，好发年龄组为25～60岁，性别上以女性略占优势。

2、患者常见的临床表现为干咳、不易描述的胸痛，反复发作咯血，健康状况下降，有时还可出现一些内分泌改变如男性出现女性化特征，而女性可以出现月经紊乱。

3、尿妊娠试验可能会为诊断提供有价值的线索，β-hCG水平检测可以对整个疾病过程进行监控。

4、在作出原发性肺绒毛膜癌的诊断之前，需先排除原发病灶位于肺外。确诊一是需要活检，组织学特点是双层细胞呈恶性改变(细胞滋养层和合体细胞滋养层)；二是血β-hCG检测呈阳性。

5、治疗方面如果可行，首选手术，辅助以顺铂为基础的化疗方案，但预后很差。