作者：William D.Marino,MD,FCCP；Joan Arthi Harigopalan,MD；和 Maneesha Bangar,MD

病例内容：

男性吸烟患者，49岁，主诉全身疼痛，包括严重的双手、膝盖和脚踝疼痛。尽管服用羟考酮和对乙酰氨基酚止痛，但6mo来他的这些症状仍持续加重，伴随乏力、出汗、发热以及呼吸困难。6mo来体重减轻了50磅。既往无其他病史。

体格检查

患者入院时的体征：呼吸频率18次/min，心率102次/min，血压118/82mmHg，体温36.6℃。疼痛导致其产生轻度忧虑，全身恶病质。头、眼、耳、鼻、喉、头颈及皮肤检查正常。胸部检查可闻及遥远的呼吸音。心脏检查显示无杂音，奔马律，心包摩擦音，心尖搏动位点正常。患者腹部无压痛，未触及脏器肿大。有严重的膝盖、踝部压痛和肿胀，并有明显的杵状指(图1)。由于严重的骨关节疼痛，患者不能行走甚至挥手，只能依赖轮椅和卧床。除了疼痛，神经系统检查无明显异常。

图1 放疗前患者的手部表现

实验室及影像学检查结果

常规生化检测正常，但血清钙水平为11.5mg/dL，血清甲状旁腺激素水平为86.3pg/mL，均高于正常参考值。红细胞计数显示轻度贫血(血红蛋白11.6g/dL)。心电图正常。动脉血气(室内空气)提示：pH：7.39，Pco₂：45.9mmHg，Po₂：78.8mmHg。

胸部X线摄片显示右肺上叶肿块。胸部CT可见右肺上叶分叶状实质性肿块伴部分钙化以及严重的大泡性肺气肿改变(图2)。胸部PET检查显示肿块内摄取了18F-FDG，符合肿瘤表现(图3)。腿部与足部X线摄片提示骨皮质增厚，骨膜下骨质增生(图4)。最初症状出现时的锝99骨扫描显示广泛的骨代谢增加，下肢表现尤为明显(图5)。

图2 放疗前(A、C)和放疗后(B、D)肺部肿瘤的影像表现

图3 放疗前PET扫描下呈高代谢状态的右上肺叶肿块

图4 患者踝关节X线摄片提示骨膜炎并骨膜下钙化

图5 锝⁹⁹磷酸盐骨扫描显示全部骨关节和长骨呈现增高的成骨活性

诊断

肺癌，继发性肺性肥大性骨关节病。

治疗

治疗基础疾病—肺癌。

讨论

症状

自19世纪末起就已认识以杵状指、关节痛和骨化性骨膜炎组成的临床三联征，现今已视为肺性肥大性骨关节病(HPOA)的典型表现。该病表现有长骨骨膜炎，并伴有皮肤、骨骼和毛细血管的增生。HPOA被看作是Touraine-Solente-Gole综合征和Goldbloom综合征的慢性进程的初始阶段，但它通常更被认为是一种急性的与肺部、心脏、肝脏及肠道疾病相关联的继发性过程。最主要的相关疾病有肺癌(原发性和继发性)、支气管扩张、弥漫性肺部炎症性疾病、囊性纤维化、先天性紫绀型心脏病、肺动静脉畸形、肝硬化、纵隔肿瘤、炎症性、肠病、心内膜炎、淀粉样变性以及慢性低氧血症。

病理学

增多的胶原沉积物，合并水肿的间质性炎症以及增生的毛细血管导致指甲下毛细血管床膨胀，继而形成杵状指，其表现为隆起的指甲和增宽的指骨末梢。骨膜反应包括骨膜下骨基质沉积以及随后的钙化。骨骼本身受未经调节的成骨(合成)和破骨(分解)的活动影响，导致正常骨结构破坏。

发病机制

目前有许多机制被用来解释HPOA的病理生理学，绝大多数都有助于解释该病不同临床表现的发生、发展。

其中最重要的发病机制基于一个事实，就是正常情况下许多循环的信号分子和生长因子由肺内皮组织从血液中被清除。这种清除机制同样存在于α颗粒中含相同生长因子的衰老血小板。循环的毒素和细胞分解产物也是由肺内皮组织清除的。显然，任何能造成肺毛细血管床血液分流的脉管系统的生理变化或结构畸形，都有可能导致体循环内各种因子、物质的水平升高，包括营养因子［缓激肽、迟发型过敏反应物质、转化生长因子、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源生长因子以及反常存在的失活的血小板］。这些都是影响毛细血管床营养的血管源性因子。另外，这些因子都能提高成骨细胞和成纤维细胞的活性。升高的循环生长因子水平能解释所有的HPOA的特征表现。

另一种HPOA的发病机制是由迷走神经介导的肢体灌注的改变，通过迷走神经切断术可控制杵状指，但在大多数情况下可能意义不大。第3种机制可能是由肿瘤或炎症组织产生的激素样物质(如VEGF)的异位分泌，正如之前提到的那样，其产生过多的血管源性物质，从而导致毛细血管床的增大和骨膜反应。

最后还有一种发病机制是假设增加的VEGF产物和循环中升高的该因子水平是对慢性低氧血症的反应。这个假设的问题在于许多HPOA患者并不存在低氧血症，正如我们报道的本例患者，他的血氧饱和度(室内空气)达到78.8 mmHg。

治疗

继发性HPOA最主要的是治疗基础疾病。切除肺部原发性和转移性肿瘤可使HPOA逆转。据报道，肺孢子菌肺炎、肺部假性肿瘤和肺结核的治疗可解决相关联的HPOA，正如皮质类固醇治疗间质性肺炎及相关的HPOA。

有部分患者有难治的或未经治疗的基础疾病，如囊性纤维化，或是未经矫正的先天性紫绀型心脏病，这些病人可应用帕米磷酸盐和奥曲肽，通过抑制VEGF的活性来减轻症状。此外，也有研究报道通过迷走神经切断术来减轻症状，但目前已不采用。

临床病程

对本例患者行气管活检术，活检标本病理检查显示为低分化腺癌，免疫染色提示为原发性肺癌。由于患者有严重的COPD，不能手术，故接受了针对肿瘤的体外放疗(局部6000 cGy)。

2mo内完成放疗，该病患的胸部CT检查显示右上肺叶病灶明显缩小(图2)，而其关节症状出现了戏剧化的改善。由于疼痛，在发病之初他不能行走甚至不能挥手，而现在他能独立行走并且没有明显关节疼痛。他的杵状指部分得到缓解(图1)。据我们所知，这是首次报道的单用放射治疗逆转继发于肺癌的HPOA病例。

临床小贴士

1、杵状指在肺部疾病很常见，但合并严重疼痛的HPOA相对很少出现包括杵状指在内的全部症状。

2、要诊断有杵状指表现的关节炎，需要考虑肺部影像学检查。

3、治疗原发性肺部疾病可缓解继发性HPOA。

4、如果原发疾病无法治愈，可应用帕米膦酸钠、奥曲肽和皮质类固醇对症治疗。

5、对无法手术的肺癌患者进行放疗可缓解HPOA，如果遇到类似于本例患者的病情，可以考虑放射治疗。