病例资料

男，11岁，汉族。

主诉：反复发热、皮疹1个月，浓茶样尿1周。

现病史：患儿1个月前自觉“受凉”后出现发热，体温高达40℃，伴畏寒，无寒战，伴全身散在皮疹，稍觉乏力、食欲减退，未诉其他明显不适。当地诊所拟诊为“感冒、皮肤过敏”，予抗菌药物（无法确认为何种药物）及抗过敏治疗，体温降至正常，皮疹消退。但之后发热伴皮疹反复发作，继续服用抗菌药物，症状反复发作。入院前1周，患儿出现尿色加深如浓茶样，家人发现其全身皮肤、眼白发黄，院外肝功能检查：ALT 1708 U/L, AST 1143U/L, TBIL 147μmol/L，遂来我院就诊，门诊拟“败血症、中毒性肝炎？”于2004年10月27日收住入院。

入院查体：神志清、营养中等，体重30kg，身高130cm,T 38.5 ^oC, P87次／分，R20次／分，BP100/70mmHg。皮肤黄染明显，散在斑丘疹，略红，压之褪色，疹间皮肤正常。须下可触及数个4mmX5mm大小的淋巴结、质中、活动，无压痛。两肺呼吸音清。心音有力，律齐，无杂音。腹部柔软，未及包块，移动性浊音（-）;肝肋下5cm，剑突下4cm，质中、边锐，肝区叩痛（+)，脾肋下3cm, 边缘钝，质中，无触痛；双肾区无叩痛。神经系统检查未见异常；四肢关节无红肿和畸形。

既往史：既往健康，否认心、肝、肾、肺病史，近期无外伤史及疖、痈挤压史。

流行病学史：无不洁食物史，否认居住地周围寄生虫病及其他传染病流行史，亦无外出旅游史。

家族史和个人史：无特殊。

初步分析

患儿以发热、皮疹、黄疸、肝脾淋巴结肿大为主要表现，无明显定位症状和体征，肝功能损害明显，入院时评估后初步考虑为未良好控制的败血症（血流感染）和感染中毒性肝炎。病毒性肝炎可以解释大部分表现，但高热并反复发热1个月在病毒性肝炎患者中少见，故本病有待进一步检查排除。其他原因导致的肝损害暂时不考虑。没有明显定位表现，故导致血流感染的原发病灶不明，患者没有外伤史及疖、痈挤压史，也没有慢性病基础，系G＋球菌或G-杆菌败血症难以判断，也可能系伤寒、副伤寒杆菌感染。肝功能损害提醒我们注意是否有肝脓肿的可能。

诊疗经过

入院后给予大生化、三大常规、PT、AFP、CEA、CA19-9、血培养、肥达反应、病毒性肝炎标志物、自身抗体、腹部B超、胸片、心电图等检查。给予头饱哌酮舒巴坦钠1.0g静脉滴注，每12小时1次；次日改为头孢吡肟针1.0g，静脉滴注，每12小时1次，加强对G+抗菌作用。另外给予前列地尔、甘草酸二铵注射液、苦黄注射液等保肝、退黄，布洛芬混悬液（美林）退热。入院后首次实验室检查结果：血常规：HGB120g/L, WBC15.7x10⁹/L, N 0.85; L 0.11, PLT 235X10⁹/L。肝功能：ALT1708 U/L, AST 1143U/L, ALP 338U/L，γ-GT370U/L, TBIL 152μmol/L，DBIL 119μmol/L, TP 64.2g/L, ALB 34.9g/L, GLB 29.3g/I, A/G=1.19。心、肾功能、血脂、血糖均正常。凝血功能：PT15.8秒，较正常对照延长3秒。病毒性肝炎标志物：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物仅抗-HBS(+)，其余均阴性，自身抗体、肥达反应阴性，肿瘤标志物AFP 23.06 ng/ml, CA19-9 169U/L，均轻度升高，CEA正常。B超示：肝脾大，胆囊炎性反应，心电图、胸片无异常。根据入院后首次检查，尤其是白细胞升高，以中性为主，仍支持入院时诊断，伤寒、肝脓肿的可行性不大。但经上述抗菌、护肝及对症治疗后患者仍呈弛张热，体温波动于36-40℃，用布洛芬后体温可下降，但数小时后复升。

入院3天后血培养报告施氏假单胞菌，根据药物敏感度静脉滴注亚胺培南＋西司他丁0.5g，每12小时1次。用药2天后送检血培养阴性，体温仍徘徊于36.5-39.5℃，入院后第6天开始静脉滴注地塞米松5mg，每12小时1次X5天，第7-10天体温降至36.5~37.1℃，ALT、AST明显下降，但总胆红素仍高。第11天停用地塞米松针，次日体温复升至发热38.6℃，伴寒战，精神萎靡、食欲减退。考虑感染未控制，于11月9日（入院后第13天）转上海某儿童医院。入住该院查各项检查均无可确诊的依据发现，继续予强大抗菌治疗仍无效，入院后2周（11月24日）外周血涂片附红细胞体感染率10%，确诊附红细胞体感染，予以多西环素治疗，体温下降正常、平稳，病情恢复良好，肝功能接近正常，共住院25天出院。继续口服多西环素50mg，每日2次，疗程共3周。复方甘草酸苷片50mg，每日2次，利胆合剂10ml，每日3次口服。

最后诊断：人附红细胞体病。

转归：痊愈出院，第5个月、12个月时随访两次，肝、脾回缩，浅表淋巴结未触及，血生化指标正常，外周血涂片附红细胞体阴性。

讨论

本例误诊最主要的原因是该病在临床上较为罕见，根据公开的文献报道，该例患儿为浙江省首例人感染附红体病，临床医师和检验科诊断人员的警惕性均不高。本例误诊另一个重要的原因是手工检验被忽视，随着现代科学的发展，医疗检验仪器普遍应用，往往忽视了手工检验。事实上，对血常规检验来说，仪器所能发现的异常情况非常有限。所以任何一个发热的患者，应该常规给予手工分类，可以为我们提供更多有价值甚至是确定性的诊断信息。

附红体是寄生于血液中，附着在细胞表面或游离在血浆中的一种多形性小体，能引起人畜附红体病。1974年出版的伯氏细菌鉴定手册的分类，将附红体列为立克次体目，无形体科，血虫体属。该病主要由节肢动物传播。附红体病的流行范围很广，遍布世界五大洲，无地域性分布特征，已有30余个国家、地区有该病报道。附红体感染率虽高，发病者较少，其感染人体后不一定都出现临床症状，只有受感染的红细胞比例达到一定程度时或机体免疫力低下时才出现症状。

人患附红体病的表现多种多样，综合国内文献报道，常见症状有：发热、头痛、头晕、出汗、肌肉酸痛、关节痛、乏力、睡眠障碍、消瘦、咳嗽、恶心呕吐、腹泻等；主要体征：贫血、皮疹、黄疸、呼吸音粗糙或啰音、肝脾和不同部位淋巴结肿大。发热最常见，低热或中、高度发热，发热前畏寒、寒战、继之体温升高，出汗后体温恢复正常，热程数天，也有间歇发热长达4个月。关节痛以大关节为主，随病程延长有加重趋势。全年泛发性皮疹、色淡，压之褪色，皮疹时隐时现，重时布满全身。大部分轻、中度感染者患者表现为慢性疲劳综合征样疾病。临床检验可见红细胞、血红蛋白、血小板计数等降低，肝肾功能损害等。

一般认为本病应注意与感冒、疟疾、巴尔通体病、黑热病、贫血等疾病鉴别。但从本例患儿的诊疗经验及上述文献综述来看，部分患者临床表现与败血症（血流感染）非常符合，大发热、关节痛、多汗等表现及牲畜接触史，还容易与布鲁斯菌病混淆，重型患者，如肝、肾、心、肺、血液系统损害表现，易被误诊为其他相应疾病。若警惕性不高，本病极易被误诊为其他疾病。

本例患儿在较长的时间内被误诊为败血症，入院后的血常规等检验均支持该诊断，尤其是血培养结果似乎进一步确诊了施氏假单胞菌败血症。根据药敏结果使用了亚胺培南＋西司他丁（泰能）治疗，尽管2天后再次血培养已阴转，但体温不退提示疗效欠佳，加用激素之后，体温很快恢复正常，但停用后病情随即反复，并出现明显的寒战、乏力、食欲减退等毒血症状，提示施氏假单胞菌并非患儿此次发病的主因。而激素的应用，可能使该患儿病情加重。在转到上海某儿童医院之后2周的时间内，各项检查均未发现有确诊意义的诊断依据。直到2周后，手工镜检中发现附红细胞体才确诊。虽然对附红体的致病性有争议，一般认为只在免疫力下降时才会引起临床表现，但随后的多西环素治疗最终使患者痊愈，进一步证实附红体病的诊断。近期周云芳等报道认为儿童附红体病患儿不一定有基础疾病，其临床表现相对较成人重，而持续发热、贫血、肝脾大等往往和某些感染性或非感染性疾病相似，有力地支持了笔者的观点。

经验教训：在发热患者的诊断中，流行病学史、职业、病兽接触史等的询问非常重要，有时候会为我们提供很重要的诊断线索；对每一个发热的患者应常规给予手工镜检，以期为我们的诊断提供更有价值的信息！

点评

该病例的特点是发热、皮疹、黄疸、肝脾淋巴结肿大。热程＞1个月。因肝功能明显损害合并发热，初诊时拟以“败血症、中毒性肝炎”收治。入院后因血培养“施氏假单胞菌”更加“明确了”败血症的诊断。但以抗生素为主的抗感染治疗未获得良好的疗效。此后以糖皮质激素进行了短程治疗，有效但停药后立即复发。后因手工镜检发现“附红体”而诊断为附红体病，并接受了多西环素（强力霉素）的治疗获得痊愈。故而提出“附红体病”的诊断结论。

附红体病是近年来逐渐受到重视的立克次体病。从临床表现和治疗疗效来看，本病例符合附红体病的表现，但是还应深入思考此病是否一定就是“附红体病”。如果要确诊附红体病需要怎样的诊断金标准？要作哪些必要的鉴别诊断？

根据附红体的形态和生物学特性，学术界一直将附红细胞体列入立克次体目，无形体科，附红细胞体属。近年来利用PCR技术对几种附红细胞体16SRNA基因序列分析表明，这些附红细胞体16SRNA基因序列更近于柔膜体纲支原体属，有学者提议将附红细胞体归入支原体属，目前几乎绝大多数学者已接受这一说法。

附红体在临床上属于人畜共患病，但人感染附红体后并非一定表现出显性附红体病，我国采用手工镜检发现我国不同地区的附红体感染率参差不齐，某些地区的感染率高达30％。正因为如此，在诊断“附红体病”方面要谨慎。

首先，只有重度附红体感染才导致附红体病的发生，继而产生一系列的临床表现。附红体主要寄生在骨髓及周围血中，由于大量的附红体附着于红细胞膜上，使红细胞的变形性和可塑性消失，当这些红细胞通过单核一吞噬细胞系统时，就会破裂而产生血管外溶血，同时造成寄生的红细胞膜受损，使红细胞体积变大，脆性增高，最终破裂产生血管内溶血。这些变形的红细胞和附着的附红体经过脾脏、淋巴结时会被清除，进而引起单核一吞噬细胞系统（包括肝脾以及淋巴系统）的增生与炎症反应。因此，溶血以及溶血后产生的黄疸是重症附红体病的主要表现。

本例“附红体病”从临床表现上来看，经治医师最初诊断为“中毒性肝病”，从临床表现上呈现重症表现，但该患者并未出现红细胞破坏的相关表现，如间接血红素的显著升高以及血红蛋白的下降，也无血红蛋白尿的证据。因此，基于附红体的高感染率与低发病率，还需考虑是否以上症状确实是附红体感染所致。

在实验室方面，如果进行了网织红细胞的常规检测，进而对全血进行附红体16SRNA基因的检测则可以大大增强对本病的确诊力度。网织红细胞病是显性附红体病的主要表现。因附红体会引起机体发生溶血，而导致网织红细胞增高。正是由于近年来又发现人群中附红体感染率高，因此，在临床实验室的工作中通过网织红细胞的检测来鉴别附红体感染与附红体病具有重要的现实意义。

本病例在人工镜检基础上对网织红细胞和基因诊断方面予以进一步明确外，还需进一步与其他经多西环素治疗有效的立克次体感染性疾病相鉴别。在立克次体病的鉴别方面，需要与人单核细胞埃立克体病（HME）、斑疹伤寒、恙虫病、斑点热以及人粒细胞无形体病相鉴别。近年来需要引起重视的是在我国屡有人粒细胞无形体病发病和传播的报道。该病最初称为人粒细胞埃立克体病，2001年将其病原重新分类为立克次体目，与附红体同属无形体科，但归为无形体属。亦可出现皮疹、淋巴结肿大、中毒性肝病表现，严重者可发展为多脏器功能衰竭，与附红体病的区别在于粒细胞和血小板降低，对红细胞无影响。2008年美国医学会著名杂志JAMA 300期19卷发表了由中国疾病预防控制中心传染病所等国内外7家专业机构共同发表的研究论文《中国人粒细胞无形体病院内传播感染》。这是世界范围内首次报告的人粒细胞无形体人传人事件，也是中国第一次报道的人粒细胞无形体感染确诊病例。这说明无形体病，以及本病例所讨论的附红体病等先前报道较少的立克次体病将可能不断以新发传染病的面貌出现，应该引起注意。因此，如情况允许，在诊断方面需要进一步对各种衣原体、其他立克次体等进行血清学及分子生物学实验室鉴别诊断。

除考虑附红体病等少见的立克次体病外，由于本病以皮疹、淋巴结肿大、脾脏肿大、肝脏功能累及为表现，激素治疗能显著缓解病情，因而在临床上必须与EB病毒等病毒感染所致的自限性病毒感染性疾病相鉴别，在疾病初始阶段还需要进行外周血的涂片，发热超过一个月，特别是对贫血和脾大的患者还需进行骨髓检查。

EB病毒感染所致的传染性单核细胞增多症是最常见的病毒感染综合征。临床表现是发热、表浅淋巴结肿大、脾大及皮疹，出现脾大者可见于半数以上的患者，病程严重者可出现严重的肝功能损害，甚至黄疸型肝炎的表现。病程虽呈自限性，但临床病程＞1个月并不少见，甚至半年者亦可见到。发病早期周围血白细胞总数可正常或偏低，第1周末逐渐可升高至10X109/L以上，分类以单个核细胞为主，病程1一3周异型淋巴细胞增多（>10写）。因此，该病例在诊治过程中应该做外周血涂片，以检测异型淋巴细胞，并进一步做嗜异性凝集试验，最好是能以免疫荧光法和EIA法可检测EBV特异性抗体，发病1周内出现EB病毒的VCA-IgM抗体，持续4~8周，是传染性单核细胞增多症诊断的常用方法；VCA-IgG抗体和EBNA抗体可持续终身。此外，聚合酶链反应（PCR)可敏感、快速、特异地检测血液标本中的EBV--DNA。除考虑EB病毒感染引起肝脏损害以及淋巴结和脾脏肿大外，还需排除CMV病毒的感染。

此外，虽然本病例的预后较好，经过多西环素治疗后迅速获得缓解，但在发病初期还需要与以下的其他感染性疾病相鉴别：①与发热、出血及酶学指标升高的感染性疾病的鉴别：主要是病毒性出血性疾病，如流行性出血热、登革热等；②与发热、血白细胞、血小板降低的胃肠道疾病的鉴别：伤寒、急性胃肠炎、病毒性肝炎；③与发热及血白细胞、血小板降低或有出血倾向的内科疾病的鉴别：主要是血液系统疾病，如血小板减少性紫瘫、粒细胞减少、骨髓异常增生综合征，可通过骨髓穿刺及相应病原体检测进行鉴别；④与发热伴多项酶学指标升高的内科疾病鉴别：主要是免疫系统疾病，如皮肌炎、系统性红斑狼疮、风湿热。可通过自身抗体等免疫学指标进行鉴别。

总之，发热合并淋巴结与肝脾大以及肝功能损害的疾病谱较广，广泛覆盖了感染性疾病、风湿性疾病以及血液系统肿瘤几大类疾病，仅感染性疾病方面就含有大量先前未被注意到或者目前还不具备检测能力的新发或再发传染病，在临床上应该引起充分重视，从形态学、分子生物学以及临床基本实验室检测等方面寻找证据，予以确诊。