病例资料

女性，14岁，汉族，浙江籍，在校学生。

主诉：反复身目黄染14年。

现病史：患者出生时即出现全身皮肤及眼睛黄染明显，未诊治。6岁时方于当地医院住院治疗，诊断“蚕豆病”，禁服豆类食品，未予任何治疗。其后患者仍有皮肤黄染及尿黄等，无畏寒、发热，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无皮肤瘙痒，无白陶土样大便，偶有头晕。近1个月，发现皮肤黄加重，于2005年6月12日到我院门诊检查肝功能：总胆红素（TBIL)138.7μmol/L，结合胆红素（DBIL)9.2μmol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）35U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）51U/lJ，碱性磷酸酶（ALP）110U/L, y－谷氨酰转（GGT）65U/L，白蛋白（ALB)45.4g/L，球蛋白（Glb)32.2g/L；B超提示肝内光点增密，胆囊壁毛糙，脾偏大。门诊拟“黄疽待查”收入院。

入院查体：T 37.0℃，皮肤巩膜深度黄染，轻度贫血貌，未见蜘蛛痣，未见肝掌，心肺查体无特殊，腹平软，无压痛、反跳痛，肝脏肋下及剑突下未及，脾脏肋下3cm，质中，Murphy征阴性，移动性浊音阴性，双下肢无水肿，神经系统体征无异常。

辅助检查：肝功能结果如上述，肾功能、电解质及心肌酶谱等正常；血常规：白细胞（WBC）8.7X10⁹/L，红细胞（RBC）4.8X10¹²/L，血红蛋白（HGB)91g/L，血小板（PLT）257X10⁹/L，中性粒细胞百分比（N%）63.2%，网织红细胞1.6%；凝血酶原时间（PT）13.4秒；红细胞脆性试验正常；大小便常规正常；B超提示肝内光点增密，胆囊壁毛糙，脾偏大；心电图提示窦性心律不齐；胸片未见异常。

既往史：否认肺炎、心脏病、肾炎等病史，否认输血史。

家族史和个人史：父亲母亲健在，母亲有贫血史，无兄弟姐妹患者无肝炎病史。

初步分析：

患者自出生开始即出现全身及眼睛明显黄染，并反复发作加重，无畏寒发热，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无皮肤痛痒，无白陶土样大便，偶有头晕；皮肤巩膜深度黄染，轻度贫血貌，肝脏不大，脾脏肋下3cm，质中；肝功能黄疸较高且以非结合胆红素为主，ALT正常，尿胆原阴性，网织红细胞不高；B超提示肝内光点增密，胆囊壁毛糙，脾偏大。

根据患者自出生开始一直有黄疸，结合以上临床特点，入院诊断：黄疸待查：①先天性黄疸？②溶血性黄疸？③慢性肝炎？入院后首先就患者黄疸原因分析：根据B超及生化等检查可以排除梗阻性黄疸；尿胆原、尿胆红素均阴性，ALT正常，肝功能、黄疸较高，以非结合胆红素为主不支持肝细胞性黄疸；患者贫血，肝功能、黄疸较高，以非结合胆红素为主不能排除溶血性黄疸。

主治医师分析病情同意患者诊断：①先天性黄疸？②溶血性黄疸？进一步拟行骨髓穿刺术及肝脏穿刺术并进一步完善CoombS试验，甲、乙、丙、丁、戊病毒标记物检测，铜蓝蛋白及肝病自身免疫性抗体检测等进一步诊断治疗。上述医师在诊治过程中忽视患者虽有贫血，但尿胆原及尿胆红素均阴性，网织红细胞1.6％在正常范围内，红细胞脆性试验正常等不支持溶血性黄疸。

诊疗经过：

患者入院后治疗上予还原型谷胱甘肽、苦黄针等护肝退黄治疗，并进行了饥饿试验，患者黄疸3天上升51μmol/L。进一步检查骨髓涂片红系增生明显活跃；肝脏组织病理报告：小叶结构尚完整，个别肝细胞浊肿变性，未见明显炎性坏死灶；流式细胞仪检查粒细胞CDS590.7%,CD59100%，红细胞CD55 65.3%,CD59100%;CoombS试验阴性；甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒标记物阴性；铜蓝蛋白及肝病自身免疫性抗体阴性。科主任查房考虑患者“先天性黄疸（Gilbert综合征）”不能排除，治疗上加用苯巴比妥片将非结合胆红素转化为结合胆红素，起到退黄疸的作用；同时请血液科会诊以除外溶血性黄疸。

血液科会诊意见：患者尿胆原及尿胆红素均阴性，网织红细胞1.6%，红细胞脆性试验正常，CoombS试验阴性，溶血性黄疸诊断依据不足，建议至上海儿童遗传病研究所检测血红蛋白电泳等排除血红蛋白病可能。遂行血红蛋白电泳测定，结果显示：HGBA2、HGBF明显升高（图5-1）。

最后诊断：血红蛋白病（β-地中海贫血）。

转归：口服苯巴比妥后黄疸下降明显（总胆红素降至44μmol/L），好转出院。

讨论

1925年ThomaS Cooley和Pear Lee首次描述这种发生在意大利儿童的严重贫血；1932年George H、Whipple、William L、Bradford等又发表了有关这类疾病的报道。由于早期的病例均发生在地中海国家，所以又称为地中海贫血（以下简称“地贫”）或海洋性贫血（thalassemia）。但以后发现此病不只限于地中海国家，而是广泛发生于热带国家的遗传性疾病，呈世界性分布。我国长江以南各省发病率高，除广东、广西、海南省等发病率最高外，福建、贵州、云南、四川等也是高发区浏。β地贫是高度异质性单基因遗传病，β地贫分子遗传流行病学资料显示，目前全世界约有1.5亿以上人口携带地贫基因。迄今为止，世界范围已发现200多种β地贫的基因突变类型，我国报道有23种，其基因突变类型和频率具有明显的种族性和地域性差异。

目前对于重型患者的治疗还没有可以大规模推广的良方，虽然高效输血加铁鳌合剂是基本的治疗措施，造血干细胞移植（包括骨髓、外周血、脐血）是目前根治本病的唯一治疗方法，但受供体来源、并发症、治疗费用及技术难度等方面因素影响，只能治愈部分患者，故难以进一步推广应用。而基因导入、基因改造、药物调控基因表达等治疗手段效果尚不确定，尚在实验研究阶段习。控制β地贫基因的遗传是预防的关键，对夫妇双方皆为地贫基因携带者的孕妇进行产前基因诊断，杜绝重症β地贫患儿的出生，是降低地贫的发生率及逐渐消灭本病的最佳措施。

重型地贫患者多经过长期的输血治疗，其对铁沉积的影响尚不明确。研究结果表明，MRI信号强度与输血量无相关性，但与年龄呈正相关，说明随着年龄递增，铁沉积程度加重，年龄与肝铁沉积之间有良好的相关性。影响铁沉积的因素较多，铁沉积不仅受到输血及驱铁治疗情况的外在影响，还主要与患者自身的因素如肠道对铁吸收增多、无效红细胞生成、铁利用障碍等有关，而这些因素均随着年龄、病程而渐进性地发展。

血红蛋白电泳目的是检出和确认各种正常和异常的血红蛋白，因各种HGB的等电点不同，在pH8.6的缓冲液中，所带电荷量不同，故可以将其分开为不同的区带。能够定量检测HGBA、HGBF、HGBA2含量，并能够同时检测各种异常血红蛋白，如HGBH、HGBE、HGBD等。根据HGB各组分含量计算，可将地贫进行初步分类为α地贫或β地贫。根据相关的报道，血红蛋白电泳筛查出的α、β地贫与地贫基因诊断的符合率：α地贫表型阳性符合率60.5%，β地贫表型阳性符合率80％，HGBH病符合率100%。

地贫是由于某一种或几种珠蛋白肤链合成障碍，以致珠蛋白肤链合成失衡而导致的溶血性贫血。是我国长江以南发病率最高、危害最大的一种遗传病。地贫可以分为α珠蛋白肽链合成减少或缺乏（称为α型地贫）和β珠蛋白肽链合成减少或缺乏（称β型地贫）。α地贫是由α基因缺乏或缺陷引起α珠蛋白生成障碍性贫血，当α链缺乏时，多余的β链聚合成HGBH；当α链完全缺乏时，多余的y链聚合成HGB Bart'S，造成HGBA、HGBA2、HGBF成分减少。β地贫是由β珠蛋白链合成受抑制，HGBA合成不足，形成β珠蛋白生成障碍性贫血，由于β链合成障碍，多余的α与δ、Y链聚合成HGBF(α2γ2)，导致HGBA2及HGBF含量升高。

对地贫溶血机制的众多研究发现，导致地贫患者溶血的原因不仅由于过剩珠蛋白链的沉淀造成膜的损伤、氧化损害，还与红细胞膜骨架异常、红细胞代谢以及红细胞前体的骨髓无效生成有关。

地贫是一组常染色体不完全显性遗传性慢性溶血性疾病，是因珠蛋白基因缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成，引起血红蛋白的组成成分发生改变而导致的溶血性疾病。重型地贫胎儿基本不能妊娠至足月，大多在妊娠28-34周胎死宫内、死产或出生后不久夭折，不能长大成人，故临床上成年地贫患者均为轻型。轻型地贫常无临床症状，其外周血中RBC和HGB也可以正常。目前，临床上筛查轻型地贫的方法主要有血红蛋白电泳、红细胞脆性检测等。近些年来文献报道轻型地贫患者外周血中RBC、MCV、MCH等血细胞参数发生明显变化，而且有诊断意义。随着临床检验技术的提高，基因诊断的出现很大程度提高了地贫诊断的准确性。

自20世纪70年代后期以来，在欧洲、中东和地中海的一些地区开展了高危人群地贫的前瞻性筛查，对象主要为育龄妇女及其配偶。Cao等在地中海地区进行了近20年的地贫遗传预防计划，已经取得显著的效果。HSia等在夏威夷实施了控制地贫计划，包括对高危人群进行筛查、教育公众重视地贫的预防方法、采用最优的筛查策略等。在我国南方，地贫是发病率高、影响较大的疾病之一。如广东的地贫检出率为1.08%-1.16%，广西和海南更高。地贫的预防最关键要从婚检着手。

目前地贫还没有很高效的治疗方法。在临床上常用的方法可以分为两大类：药物治疗和基因矫正。药物治疗包括早期的阿扎胞苷、羟基脲和丁酸盐类药物。基因矫正包括补偿策略的珠蛋白基因治疗以及造血干细胞移植治疗。有研究显示，在临床确诊的基础上，结合患者初诊的血常规和血红蛋白分析，在孕期补充叶酸、维生素E、复合维生素B各2周。叶酸、维生素E、复合维生素B是骨髓造血与修复所必需的物质，同时指导孕妇均衡饮食，摄入机体必需的微量元素与营养，通过以上的临床干预临床症状得到改善，并且也为优生优育奠定了基础。