Ph染色体/BCR-ABL阳性急性白血病（AL）常规化疗疗效很差。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼联合化疗和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可显著改善患者预后。但伊马替尼治疗并不降低中枢神经系统（CNS）复发率。达沙替尼是第二代酪氨酸激酶抑制剂，对BCR-ABL激酶抑制作用更强，可克服大多数BCR-ABL突变导致的伊马替尼耐药，且部分患者可达较高的脑脊液/血浆浓度比，能有效治疗中枢神经系统血病（CNSL）的Ph染色体/BCR-ABL阳性AL。最近我们成功应用达沙替尼治疗了1例伊马替尼和化疗耐药的骨髓和CNS复发的Ph+混合表型急性血病（MPAL），现报告如下，并对相关文献进行复习。

病例资料

患者，男性，18岁。因“头痛、乏力、鼻出血1个月”于 2009年4月入院。人院时血常规：WBC 172.1x10⁹/L，HGB81g/L，PLT83x10⁹/L。骨髓增生极度活跃，原始、幼稚淋巴细胞占0.305，原始、幼稚单核细胞占0.380；形态诊断为“急性淋巴-单核细胞混合型内血病”。流式细胞术检测发现65.7%骨髓有核细胞HLA-DR、CD19、CD10、cTDT和CD33阳性，MPO、CD13和CD34弱阳性。染色体核型：46，XY，t（9；22）（q34；q11）[15]/46，XY[5]。融合基因检测BCR-ABLp210 阳性。确诊为“MPAL伴t（9；22）（q34；q11）；BCR-ABL1”。经环磷酰胺（CTX）联合泼尼松顶治疗4d，WBC低于30x10⁹/L后给予标准VDCP（长春新碱、柔红霉素、CTX、泼尼松）方案联合伊马替尼（400 mg/d）诱导治疗。治疗第15天出现腹痛、腹泻，不能耐受；将伊马替尼减量为300mg/d后症状明显减轻。因治疗不良反应未将伊马替尼增加。第22天腰椎穿刺（腰穿）检查示脑脊液压力、常规和生化检查未见异常，但流式细胞术分析脑脊液710个有核细胞，发现54%为CD19、CD34和CD10阳性，存在“CNSL”。给予每周2次腰穿鞘内注射（鞘注）甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和地塞米松（Dex）治疗。于第3、第4次鞘注治疗时复查脑脊液均未再发现原始细胞。诱导治疗第28天达骨髓完全缓解（CR），融合基因BCR-ABLp210仍为阳性。继续给予伊马替尼联合CAM（CTX、Ara-C和6-巯嘌呤）和大剂量MTX方案各1个疗程巩同治疗。2009年8月院外自行停服伊马替尼，1个月后外周血WBC320x10⁹/L、HGB 109g/L、PLT 27x10⁹/L，复查骨髓示“复发”，在外院接受伊马替尼400mg/d联合VEDA（长春地辛、依托泊背、Dex和Ara-C）和VDP方案再诱导未缓解，出现发热、左耳疼痛、左外耳道流脓、双耳听力下降，再入我院。复查骨髓示“增生极度活跃，原始幼稚淋巴细胞占0.840”；原始细胞CD34、HLA-DR、CD38、cTdT、CyCD79a、CD19、CD10、CD11b、CD13、CD33阳性，CylgM和MPO阴性；常规染色体核型分析示：45，XY，t（1；19）（q23；p13），3q-[10]，-4[1]，5q+[15]，9p+[1]，t（9；22）（q34；q11）[l5]，der（19）t（1；19）（q23；p13)[10]，-19[1]，-20[15]，+Mar1，+Mar2[CP15]。诊为“MPAL伴t（9；22）治疗后复发，CNSL左耳急性巾耳炎”。给予抗感染和降颅压治疗，同时予伊马替尼联合MOACP方案（米托蒽醌、长春新碱、Ara-C、CTX和Dex）和大剂量MTX化疗。患者热退，左耳疼痛、流脓消失，但双耳失聪且持续头胀痛，进行性加重，不能忍受。眼底镜检为“双侧视乳头水肿”，未能行腰穿检查。临床考虑为白血病克隆进展，伊马替尼耐药，但未行ABL基因突变检测。试用达沙替尼100mg/d联合VP（长春新碱、泼尼松）方案化疗。4d后头痛明敁好转，10d后头痛消失，双耳听力恢复。达沙替尼治疗第13、18和30天时分別给予脑脊液检查和三联鞘注治疗。第13、18天脑脊液流式细胞术检查均可见原始细胞，但第30天时脑脊液原始细胞消失。第42天复查外周血和骨髓象示“CR2”，BCR-ABL融合基因阳性。出院后未再入本院。于2010年3月外院行HLA配型相合的非亲缘allo-HSCT，具体不详。随访至2011年2月仍为“无病生存”，此后失访。

讨论

本例为达沙替尼联合化疗成功治疗复发的、伴CNS浸润的Ph染色体阳性白血病。患者骨髓和CNS复发时明确伴有左耳急性中耳炎，并不除外CNS感染。在达沙替尼和有效抗生素的联合治疗下白血病得以控制、症状好转。

成入急性淋巴细胞白血病（ALL）初诊时约6%伴发CNSL。未经CNSL预防的患者CNS复发率可达30%。而Ph染色体/BCR- ABL融合基因阳性ALL初诊时发生 CNSL或CNS复发的风险更高。初诊伴CNSL的患者CR率和长期无事件生存率并不减低，但CNS复发率高，总体生存较差传统上CNSL的防治主要包括药物（MTX、Ara-C和Dex）鞘注、大剂量全身化疗（大剂量MTX、大剂量Ara-C）和颅脑照射等，可使CNS复发率降低至5%~10%；但CNS复发的患者上述治疗不良反应多，疗效维持时间短，长生存者罕见CNSL防治是ALL治疗的重要环节。

Ph染色体/BCR-ABL阳性ALL占成人ALL的20%~30%。发病率随年龄增长而增加，50岁以上者可达50%。通常为前体B系ALL，也可表现为MPAL。染色体易位形成 BCR-ABL融合基因，编码具有向主酪氨酸激酶活性的P190 或P210蛋白，是白血病致病的关键，也是治疗的靶点。成人Ph+AL的化疗疗效差，CR率仅50%~80%，且大多1年内复发，长生存者不足10%。伊马替尼是ABL酪氨酸激酶抑制剂。伊马替尼（400~600mg/d）单药治疗难治、复发Ph+/ BCR-ABL阳性ALL的CR率为29%，中位生存时间为4.9个月。伊马替尼联合化疗可使95%以上的初治Ph+ ALL获得CR，allo-HSCT后50%~60%的患者可获长期生存。

伊马替尼不降低Ph染色体/BCR-ABL阳性AL的CNS复发率。早期研究发现，伊马替尼单药治疗急变期CML和Ph+ ALL时如不进行CNSL顶防，CNS复发率高达20%。伊马替尼单药治疗的65例不伴CNSL的难治、复发Ph+ALL，8例（12%）出现了CNS复发；脑脊液中伊马替尼浓度仅为15~80μg/L，为血浆浓度的1.5%。另一项研究表明，服用治疗剂量伊马替尼时，脑脊液中伊马替尼远未达到ABL激酶的有效抑制浓度。

本例BCR-ABL阳性MPAL初诊时即伴有CNSL，且WBC极高，提示预后不良。经伊马替尼联合化疗1个疗程后取得血液学CR，4次鞘注治疗后脑脊液中白血病细胞消失。患者融合基因仍为阳性，自行停伊马替尼1个月后就出现骨髓和CNS复发。此时白血病细胞免疫表型变异，并出现新的克隆性细胞遗传学异常，提示血病克隆进展。再给予伊马替尼联合化疗多疗程无效，提示很可能出现了伊马替尼耐药的BCR-ABL基因突变克隆，但却未能进行ABL基因的突变检测以获得充分依据。因病情重而立即试用了能透过血脑屏障的第二代酪氨酸激酶抑制剂治疗。

达沙替尼厲第二代酪氨酸激酶抑制剂，具有BCR-ABL 和SRC激酶双重酶抑制活性，能克服除V299L、T3151和F317L以外的大多数BCR-ABL突变导致的伊马替尼耐药，对BCR-ABL激酶的抑制作用是伊马替尼的325倍，治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML或Ph+ALL有显著疗效：9%。文献报道，达沙替尼与伊马替尼相比可显著抑制K562小鼠颅内白血病模型的CNSL；伊马替尼耐药或不耐受的14例伴CNSL的成人、儿童CML急变期和Ph+ALL应用达沙替尼治疗后，11例CNSL得到明显而持久的改善，其中7例CNSL症状、体征和脑脊液中的白血病细胞完全消失，3例未获疗效度的CNSL患者有2例证实存在导致达沙替尼耐药的BCR-ABL突变部分患者（主要是儿童）脑脊液中的达沙替尼浓度可达血浆浓度的5%~28%，高于伊马替尼，说明达沙替尼能更好地透过血脑屏障，加上显著抑制BCR-ABL激酶活性，能有效地抑制CNS内Ph+白血病细胞增殖，是Ph+白血病发生CNSL的有效治疗药物。基于此，我们对患者在骨髓和CNS复发后经伊马替尼联合化疗未能取得疗效的情况下，及时试用可克服耐药并能进入CNS的达沙替尼，使患者的CNSL表现很快改善，脑脊液中内血病细胞迅速清除，并再次取得了血液学CR，争取了allo-HSCT的机会。