血红蛋白病是由于珠蛋内基因突变或缺如而引起的单基因遗传病，一类是珠蛋白生成障碍导致珠蛋白链合成减少或缺乏，为地中海贫血（地贫）；另一类是由于基因突变导致血红蛋内结构异常，为异常血红蛋白病。异常HbQ和HbE 是中同南方发病率较高、影响较大的遗传性血红蛋白病。异常血红蛋白合并单一类型的α、β或其他类型地贫的现象均有报道但HbH病合并异常血红蛋内同时又合并有β地贫，则鲜有报道。本研究中，我们分析1例HbH病合并异常Hb Q和β地贫患者临床资料并进行文献复习，现报告如下。

病例资料

患者，女，25岁，孕14周，广东河源人。在我院产前检查发现HGB 94 g/L、红细胞平均体积(MCV)47.4fl、红细胞平均血红蛋含fl(MCH)16.52pg、红细胞体积分布宽度(RDW-CV)21.41%，疑为小细胞低色素性贫血。患者父亲HGB 138 g/L、MCV65.5 fl、MCH19.90 pg；患者母亲HGB117 g/L、MCV67.2fl、MCH21.02 pg。提示患者及其父母亲均为小细胞低色素性贫血，且患者的RDW-CV值明显升高，表明其红细胞大小严重不均。参照文献进行HPLC色谱分析，结果示，患者HbQ占86.9%，HbA含量明显减少，仅占3.4%，初步判断为异常HbQ。同时，患者HbH占14.8%，并且HbA2占4.1%，因此该患者可能为HbH合并HbQ且为β地贫携带者。

患者母亲HPLC色谱图中亦出现Hb Q峰，占 12.2%，且Hb A2的水平也升高，占4.8%，可能为异常Hb Q 合并轻型β地贫。

患者父亲HbA2水平未升高，占2.8%，但 MCV、MCH明显降低，疑为α地贫携带者。进一步行地贫基因检测及DNA测序分析，采用单管多重跨越缺口PCR检测3种缺失型α地贫基因，采用PCR-反向斑点杂交法检测3种非缺失型α地贫和17种β地贫基因型。采用PCR扩增HbQ，PCR引物序列向行设计，上游引物：5’-LTGTTCCTGTCCTTCCCCACC-3’，下游引物：5’-TCGACCCAGATCGCTCCC-3’，由宝生物工程(大连)有限公司合成。PCR条件：94℃预变性1min；94℃变性10 s、62 ℃退火30s，72℃延伸30 s，共 35循环；72℃再延伸10min，结果显示患者α地贫基因型为-α^4.2/—^SEA，为缺失型HbH病；β地贫基因型为IVS-II-654(C>T)/N，为β地贫携带者。患者母亲α地贫基因型为-α^4.2/αα，为静止型α地贫；β地贫基因型为IVS-II-654(C>T)/N，亦为β地贫携带者。通过地贫基因诊断结果可知，患者及其母亲均为α地贫合并有β地贫。父亲α地贫基因型—^SEA/αα，为轻型α地贫，但排除17种常见的β地贫基因突变。测序结果显示在患者α1基因第74位密码子GAC突变为CAC，即天冬氨酸被组氨酸取代，形成异常HbQ；患者母亲为杂合突变(GAC>CAC)，为异常HbQ携带者；父亲该位点未见突变(图1)。患者确诊为HbH病合并异常HbQ和β地贫。

讨论及文献复习

地贫主要分为α和β地贫两大类,在中同南方人群中以广西籍人群携带率最高，分別为17.55%和6.43%。其次为广东，携带率分別为8.53%和2.54%。目前已发现的异常血红蛋有700多种，我国有70多种，其中大多数是α链与β链的变异并且以单个碱基的替代为主。我们应用HPLC方法于2009年至2011年共检出11种异常血红蛋白，有部分异常血红蛋病患者合并有α地贫或β地贫，如异常HbJ-Bangkok 合并缺失型和非缺失型α地贫，异常HbE复合β地贫等。本研究我们报道1例HbH病同时合并异常HbQ和β地贫，国内外报道少见。

正常人二倍体细胞2条16号染色单体上各有1个α1和α2基因，共4个α基因。如果缺失3个α基因(--/-a)，使α链的合成量严重减少，过剩的β链聚合为四聚体β4，即Hb H，引起 Hb H病。Hb H病为中间型α地贫，患者为轻或中度贫血，部分患者需不定期输血。本例患者血细胞分析结果示为轻度贫血，且MCV和MCH明显降低，为小细胞低色素性贫血。但RDW-CV却著增高，提示红细胞严重大小不均。进一步采用HPLC分析血红蛋内各组分，在色谱图中出现Hb H峰，同时在S窗中出现异常HbQ峰，且HbA2水平增高，而HbA2升高是轻型β地贫特征性指标，因此可初步判断该患者为HbH合并HbQ同时为β地贫携带者。其母亲亦表现为小红细胞低色素性贫血，HPLC色谱图中出现HbQ峰，Hb A2含量升高，疑为HbQ合并β地贫。其父亲血液学表型筛查则疑为轻型α地贫。经地贫基因和DNA测序诊断该患者为缺失型HbH病，基因型为-α^4.2/—^SEA，同时在a1基因第74密码子GAC突变为CAC，导致异常HbQ。且β地贫基因型为IVS-II -654(C>T)杂合突变，对初步诊断的结果从分子水平予以确诊。其母亲为缺失α地贫（-α^4.2/αα)合并HbQ (GAC>CAC杂合突变），同时合并有β地贫。其父亲则为—^SEA/αα，即为轻型α地贫。由于地贫和异常血红蛋内病均为单基因遗传病，遵循孟德尔遗传规律，因此患者的HbQ和β地贫来源于其母亲。如HbH则由其父亲和母亲共同遗传所致。HbQ是一种慢速异常血红蛋内，是由于a1链N端第74位天冬氨酸被组氨酸取代，且与αα/-α^4.2缺失型的α地贫连锁遗传。由于Hb Q稳定而且携氧能力不低，因此HbQ-H病与Hb H病的临床症状相似。而该患者Hb H合并Hb Q 同时合并有β地贫，但仍与Hb H病临床特征相似，且仅为轻度贫血。可能是患者既存在α珠蛋内链合成减少，又有β珠蛋白链含量降低，使得α链/非α链比例失衡的情况得以改善，从而减轻了其临床症状。

Hb H病同时合并异常HbQ和β地贫罕见，通过血液学的表型筛查及分子诊断，可为婚育及产前诊断提供遗传咨洵及临床指导。