病例报告

科莱曼·林斯利（血液病与肿瘤科）：一名77岁男性因意识模糊及不适入住本院。

该患者有前列腺癌病史，入院前约2个月时出现尿频、尿急，发病前健康状况如常。在另一所医院进行的直肠指诊显示前列腺正常。血前列腺特异抗原（PSA）水平0.07 ng/ml（参考值范围为0～4.0 ng/ml）。尿液分析显示有镜下血尿。

入院前5周，他在其初级保健医师处接受了常规随访，当时体检没有变化，实验室检查结果见表1。他之后很快出现左下牙疼痛，伴有面部及左下颌麻木。

他的牙医为他处方了10天的阿莫西林，不过症状仍持续存在。入院前1个月，他的牙医对其一颗左下磨牙进行了根管治疗，入院前10天时治疗结束。

入院前9天，患者再次于内科就诊，他报告下唇和双下颏持续麻木，伴有朝向左耳区域的闪痛。在体检中，第Ⅱ至第Ⅶ对颅神经正常，双下颏及下唇的轻触觉轻微减退。其余神经系统检查正常。

入院前8天，患者在另一所医院接受了膀胱镜检查，切除了一处经确认的膀胱肿瘤，组织病理学检查报告为伴有炎症的低级别膀胱上皮乳头状癌。手术完成后，患者的家属报告患者出现抑郁，伴有不断加重的嗜睡、乏力和食欲缺乏。

两天后，因估计存在感染而拔除了左下磨牙。第2天，他因持续血尿、排尿困难和盗汗前往另一所医院的急诊室就诊。他报告有腹痛，疼痛评分为6分（范围为0～10分，10分为疼痛最严重）。生命体征、氧饱和度和体格检查正常。

检查结果见表1。尿液分析潜血为（3+），蛋白质为（2+），亚硝酸盐阳性。尿液培养阴性。患者离院，开始服用麻醉性镇痛药与环丙沙星。入院当日上午，他的妻子发现他意识错乱加重，家属将他送来本院急诊室。

患者有高血压、二尖瓣脱垂和前列腺癌[格利森评分为6分（范围为1～10分，分数越高表示预后越差）]病史，因前列腺癌于10年前接受了近程放射治疗，治疗后PSA水平维持正常。他几十年前患过肾结石，接受过一次髋关节置换术。

用药包括环丙沙星、赖诺普利、氢氯噻嗪、非那吡啶、度他雄胺、坦洛新与阿司匹林（81 mg/d）。他无已知的变态反应。他已婚，与妻子一起生活，在一间办公室上班。

他每天锻炼，不吸烟、饮酒或使用违禁药物。他父亲于59岁时因肺癌去世，母亲于89岁时因“自然原因”去世，一位兄弟患有前列腺癌、并酗酒。

在体检中，患者嗜睡，但可唤醒，人物与时间定向力正常。体温为36.0℃，血压为140/61 mmHg，脉搏为93次/分，脉律不齐，呼吸频率为18次/分，呼吸周围空气时的氧饱和度为93%。

腹软，无压痛，无膨隆。未见周围淋巴结肿大，未触及内脏肿大。双下肢略有水肿。体检其余正常。血镁、碱性磷酸酶、总胆红素与直接胆红素、脂肪酶、淀粉酶、肌钙蛋白I与心脏同工酶均正常，凝血检查结果也正常。

其他结果见表1。尿液分析显示，潜血（2+），蛋白质（1+），亚硝酸盐阳性。粪便无潜血。胸部X线片正常。

心电图显示心房游走性起搏，偶有P波未下传，心室率为91次/分，Ⅰ度房室传导阻滞和室性早搏，心律与2周前相比有变化。

在急诊室内，患者体温升至38.3℃。对血和尿样本进行了培养，给予了甲硝唑、头孢吡肟、万古霉素、达肝素、硫酸镁和对乙酰氨基酚，给予了生理盐水静脉滴注，鼻导管吸氧。患者被收入本院。

肾脏超声检查显示左肾积水，左肾上极有囊肿。

第2天进行了未给予对比剂颅脑计算机化体层成像（CT）检查，结果与此前检查相比没有变化。粪便艰难梭菌毒素检测阴性。

詹姆斯·A·斯科特医师：第3天进行了给予对比剂的胸腹部CT扫描。胸部CT影像（图1A和1B）显示，右侧腋窝淋巴结肿大，（气管）隆突下有一肿物（直径为5.6 cm），上纵隔淋巴结肿大，均为异质性增强。

腹部CT影像（图1C和1D）显示广泛的肠系膜、腹膜后、腹腔周围、胰周、门脉旁、双髂及右侧腹股沟淋巴结肿大。

左肾积水是由左侧盆部淋巴结肿大引起的梗阻所致。左肾可见一处直径为2.5 cm、对比剂增强的外生性、分叶状肿物。无深静脉血栓形成的证据。

林斯利医师：患者精神状态改善，体温恢复正常。在之后的6天内，患者每天出现全身大汗。高钙血症减轻，血培养无菌，停用了抗生素。其他检查结果见表1。我们进行了诊断性操作。

鉴别诊断

杰弗里·A·巴尔内斯医师：虽然我不了解道这例患者，但我知道该病例的诊断。这名有经治疗过的前列腺癌病史的77岁男性以尿频、面部麻木、意识混乱及高钙血症起病。

他的初始表现似乎更符合近期泌尿系手术后的感染性发热，不过到达本院后，我们发现他有高钙血症。

高钙血症

甲状旁腺激素水平与临床表现可迅速缩小高钙血症的鉴别诊断范围。癌症相关高钙血症的患者常在起病时有明确的广泛性疾病的证据。该病例中，患者血钙水平升高[15.3 mg/dl（3.8 mmol/L）]，甲状旁腺激素水平降低，为8 pg/ml，结果符合癌症相关高钙血症。

多种机制可引起恶性高钙血症，包括1-α-羟化酶过度表达及维生素D活性代谢产物增加，这是淋巴瘤中最为常见的机制。另外，恶性细胞可通过局部或全身分泌的甲状旁腺激素相关多肽的介导，引起破骨细胞的激活和高钙血症。

这名男性表现为新出现的高钙血症和甲状旁腺激素水平降低。乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，周围血涂片可见到少见的单个核细胞群，这使得血液系统恶性肿瘤最可能是高钙血症的原因。该团队之后进行了诊断性的影像学检查，以寻找癌症的可能来源。

诊断性影像学检查提供了更多的信息，显示纵隔与腋窝大块的淋巴结肿大及肾脏和盆腔侧壁结外侵犯。

LDH显著增高，达2800 U/L，尿酸水平也增高，这提示有肿瘤自发性溶解。高钙血症与肿瘤自发性溶解最常见的原因是淋巴样肿瘤，最常见的是高级别成熟B细胞淋巴瘤，如伯基特淋巴瘤与弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

可能引起肿瘤自发性溶解的实体瘤包括小细胞肺癌、生殖细胞肿瘤与高级别膀胱癌。该患者有前列腺癌病史，有一处不是高级别病变的膀胱病灶。

骨髓肿瘤（如急性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病）患者可以高钙血症与肿瘤溶解起病，但临床实际情况会有所不同，且该患者未表现出这些疾病的特点。复习外周血涂片，见到一群有明显空泡的嗜碱性单个核细胞，提示为淋巴样癌症。

淋巴样肿瘤

对于该患者的诊断，我们应考虑以下三组淋巴样肿瘤：前体淋巴样肿瘤、成熟T细胞淋巴瘤与成熟B细胞淋巴瘤。

前体淋巴样肿瘤包括T细胞淋巴细胞白血病-淋巴瘤与B细胞淋巴细胞白血病-淋巴瘤，二者均可表现为血中有淋巴细胞的肿瘤自发性溶解综合征。

T淋巴细胞白血病-淋巴瘤患者常表现为如该患者所见的纵隔肿物或淋巴结肿大，伴或不伴骨髓受累，而B淋巴细胞肿瘤患者常表现为急性白血病，伴骨髓与血液受累，伴或不伴髓外肿瘤肿物。T淋巴细胞淋巴瘤可有这种表现，但老年人中该诊断少见。

在成熟T细胞淋巴瘤中，成人T细胞白血病-淋巴瘤（ATLL）常常伴有症状性高钙血症，表现为伴有淋巴结肿大或结外肿物的淋巴瘤或骨髓与血液受累的白血病。

但因人类嗜T细胞病毒-1（HTLV-1）在某些地区（如加勒比海、拉丁美洲和东南亚）流行，使得HTLV-1引起的ATLL呈现出独特的地理分布模式。

我们没有得到有关该患者民族背景的特别信息，不过没有提示其来自HTLV-1流行地区的线索。

第三种、且最为可能的诊断是成熟B细胞淋巴瘤。该类肿瘤有几种类型可引起自发性肿瘤溶解与高钙血症。在老年人中，套细胞淋巴瘤（尤其是母细胞变异型）最为常见，表现为白血病期及肿瘤自发性溶解。

潜在的慢性淋巴细胞性白血病或滤泡性淋巴瘤向高级别淋巴瘤的组织学转化也可有这种表现。该患者无淋巴细胞增多，此前也无惰性B细胞淋巴瘤的病史，因而这些诊断的可能性不大。

最可能的诊断是DLBCL、伯基特淋巴瘤，或是一种表现介于DLBCL与伯基特淋巴瘤间的、未分类的高级别B细胞淋巴瘤。

伯基特淋巴瘤

伯基特淋巴瘤是一种增殖指数非常高、生发中心B细胞来源的淋巴瘤。与8号染色体及免疫球蛋白的一个基因位点（在2号、14号或22号染色体上）、可导致MYC蛋白过度表达的MYC转位有关。

该患者年龄较大，而伯基特淋巴瘤起病的中位年龄为30岁3。伯基特淋巴瘤在儿童及免疫抑制患者（尤其是人类免疫缺陷病毒感染者）中最为常见，30%的患者会有骨髓受累。

该患者中所见到的下颌痛、周围血涂片显示有成白红细胞及循环中有不典型细胞提示他可能存在骨髓受累。伯基特淋巴瘤患者常出现LDH水平升高，甚至可高达2000U/L，伴有巨大的淋巴结肿大。

弥漫性大B细胞淋巴瘤

另一个可能诊断是DLBCL，这是美国成人中最为常见的淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的30%，每年约有25000例5。常见于年龄较大的患者（中位年龄为64岁）。

半数患者会出现LDH水平升高，但达到2000 U/L者少见。40%的患者出现结外疾病（该患者出现肾脏受累），30%有骨髓受累，1/3周围血中可检出淋巴瘤细胞。

虽然该病例中DLBCL是统计学上最可能的诊断，但对于DLBCL，该病例的临床表现侵袭性太大。

高级别B细胞淋巴瘤、未分类

这例病例的疾病极具侵袭性，伴有肿瘤溶解与高钙血症、全身淋巴结肿大、结外受累及可能的骨髓受累，提示诊断是表现介于伯基特淋巴瘤与DLBCL间的高级别B细胞淋巴瘤。

这一难界定的分类下有许多淋巴瘤均为“二次打击”淋巴瘤：它们同时有伯基特淋巴瘤中所见的MYC转位与滤泡性淋巴瘤及某些生发中心来源的DLBCL中所见的BCL2转位。这些患者常有骨髓受累，LDH水平极高，有与急性白血病患者相似的临床表现。

总之，我认为该患者患有侵袭性淋巴瘤，为伯基特淋巴瘤或同时具有MYC和BCL2基因重排的高级别B细胞淋巴瘤。由于这是一例老年患者，无已知的免疫缺陷，因而我支持后一诊断。

南希·李·哈里斯医师（病理科）：林斯利医师，能否告诉我们您在见到该患者时的想法吗？

林斯利医师：出于与巴尔内斯医师谈到的相同的理由，医疗团队怀疑存在恶性肿瘤，并请肿瘤科会诊。我与杰里米·艾布拉姆森医师同意巴尔内斯医师所列出的鉴别诊断，并且支持高级别B细胞淋巴瘤的诊断，可能有MYC与BCL2重排（二次打击淋巴瘤）。我们于第6天进行了骨髓穿刺与活检。骨髓穿刺为干抽，制备了活检标本的印片。当天进行了腋窝淋巴结活检。

临床诊断

高级别淋巴瘤，最可能为高级别B细胞淋巴瘤，可能有MYC和BCL2重排

杰弗里·A·巴尔内斯医师的诊断：伯基特淋巴瘤或高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2基因重排。

病理讨论

阿莉娅·R·索哈尼医师：淋巴结与骨髓活检标本均显示高级别B细胞淋巴瘤的广泛侵犯（图2A至2F），同时外周血涂片可见一小群循环的淋巴瘤细胞（图2B，插图）

高级别B细胞淋巴瘤的鉴别诊断包括DLBCL和伯基特淋巴瘤。DLBCL由细胞核至少与正常组织细胞胞核等大、有多种免疫表型、Ki-67标记的增殖指数不等的细胞组成。

常为复杂核型，具有BCL6（≤30%的病例）、BCL2（20%～30%的病例）或MYC（≤10%的病例）转位。

伯基特淋巴瘤由单形性、中等大小（细胞与正常组织细胞胞核等大或较小）、具有较高有丝分裂指数及明显凋亡的细胞组成。怀特-吉姆萨染色的风干制片可见肿瘤细胞细胞质偶有空泡形成。

可见生发中心免疫表型，CD10与BCL6强表达，BCL2阴性，增殖指数较高，几乎所有细胞均为Ki-67阳性。

多数病例中可见MYC重排位于一种免疫球蛋白基因[（常为免疫球蛋白重链位点（IGH），或在少数情况下为一个轻链位点）上，是一种细胞遗传学异常少于三种的简单核型。

在该病例中，细胞呈单形性，可见明显的有丝分裂与坏死，循环中存在的空泡细胞以及生发中心免疫表型提示（该病例）为伯基特淋巴瘤，而不是DLBCL。不过肿瘤细胞中BCL2强表达又使伯基特淋巴瘤诊断可能性不大。

这些结果指向难以分类、表现介于DLBCL与伯基特淋巴瘤间的高级别B细胞淋巴瘤诊断，这是一种异质性分类，用于不满足已得到充分界定的DLBCL或伯基特淋巴瘤诊断标准的病例 。

多数病例细胞具有单形性特点，不过，如同该病例中的一样，含有较伯基特淋巴瘤更大、细胞核更具多形性的细胞。这些细胞有生发中心免疫表型，表达CD10与BCL6（和伯基特淋巴瘤中的细胞一样），但BCL2强表达（如同该病例）常见，这排除了伯基特淋巴瘤诊断。

难以分类的高级别B细胞淋巴瘤患者常为复杂核型，可见MYC 与BCL2双重转位，在少数情况下可为MYC 与BCL6双重转位（二次打击淋巴瘤）。

MYC可出现于IGH或一个免疫球蛋白轻链位点或非免疫球蛋白基因上。在该病例中，完整核型的数据不足，不过骨髓标本印片的荧光原位杂交确定同时存在MYC与IGH-BCL2重排（图2G）。

这些少见肿瘤极富侵袭性的临床表现最可能与MYC诱导的生长促进作用及BCL2过度表达的抗凋亡效应有关，采用基因表达谱对病例进行分析的大多数研究显示，分子指纹介于DLBCL与伯基特淋巴瘤之间。

由于结外病变常见，我们对患者的膀胱活检标本进行了复习，确定患者同时存在泌尿系乳头状癌以及高级别B细胞淋巴瘤（图2H）。

治疗讨论

杰里米·S·艾布拉姆森医师：二次打击淋巴瘤的最佳治疗尚不确定，现有的、可指导我们的数据多为回顾性的。

二次打击淋巴瘤患者起病时的中位年龄为70余岁，大多数（包括这例）患者为晚期起病，国际预后指数（IPI）危险评分较高，LDH水平升高，存在骨髓与其他结外部位受累。

二次打击淋巴瘤播散至中枢神经系统的危险高，几项已发表的研究显示，9%～50%的患者诊断时报告有中枢神经系统病变。

疾病可能出现于外周血中（如该患者），因而白血病成为了最初的疑诊。二次打击淋巴瘤可能是由潜在滤泡性淋巴瘤转化而来，但大多数病例似乎是新发的（如该患者）。

虽然二次打击淋巴瘤的形态特点与DLBCL及伯基特淋巴瘤有所重叠，但在临床上，即使经过含利妥昔单抗的化学免疫治疗，二次打击淋巴瘤的转归也明显较另两种疾病差。中位总生存期为6～18个月，但多数研究中<1年。

这些数据适用于同时携带MYC与BCL2转位的二次打击淋巴瘤。与FISH相比，MYC与BCL2免疫组化染色检查可辨别出大部分表达两种蛋白（这两种蛋白可在无基因转位的情况下出现）的患者。

这类淋巴瘤更应被视为“双重表达淋巴瘤”，而非真正的二次打击淋巴瘤。双重表达淋巴瘤患者与DLBCL患者相比预后较差，不过预后好于真正的二次打击淋巴瘤患者（如该患者）。

关于二次打击淋巴瘤的治疗方案，从CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱与泼尼松）、CHOP加利妥昔单抗（R-CHOP）到常用于伯基特淋巴瘤患者的高强度方案均可应用。

在多数研究中，R-CHOP的转归极差，但更为积极的方案，如R-CODOX-M/R-IVAC（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和甲氨蝶呤，交替使用利妥昔单抗、异环磷酰胺、依托泊苷和阿糖胞苷）或R-hyper-CVAD/R-MA（利妥昔单抗、超分割环磷酰胺、多柔比星和地塞米松，交替使用利妥昔单抗、甲氨蝶呤和阿糖胞苷），或包括自体干细胞移植在内的强化治疗也未观察到明确获益。

强化治疗由大剂量、清髓性化疗、继以自体或异基因干细胞挽救治疗组成。一项CODOX-M/IVAC方案用于高级别B细胞淋巴瘤的前瞻性研究纳入4例二次打击淋巴瘤患者，4例患者均在不到4个月内死亡。这些方案令人失望的结果可能反映了这些强化方案在60岁以上患者中抗肿瘤活性较差，死亡率升高。

虽然多数二次打击淋巴瘤具有介于伯基特淋巴瘤与DLBCL间的形态学特点，但有一些在形态学上的典型的DLBCL。

有两项研究显示，与特点介于DLBCL与伯基特淋巴瘤间、诊断为未分类高级别B细胞淋巴瘤的病例相比，DLBCL形态学特征预示有较好的临床转归。在其中的一项研究中，接受过R-CHOP治疗的DLBCL患者与接受过更为强化治疗的患者相比，前者的状况更佳。

在二次打击淋巴瘤患者中，除与DLBCL患者相比有更高级别的形态学特点外，与预后较差相关的临床特点包括传统IPI危险因素：高龄、LDH水平升高、机能状况差和病变累及多个结外部位。该患者就具有其中多个因素。

2004年以来，我们从在本院接受治疗的34例二次打击淋巴瘤患者中得到的经验显示，38%的患者生存，并在2年的中位随访期时无进展。

接受剂量调整的EPOCH-R（依托泊苷、多柔比星、输注环磷酰胺加长春新碱、泼尼松与利妥昔单抗）治疗的患者似乎较接受R-CHOP或R-CODOX-M/R-IVAC治疗的患者情况更佳，不过这一观察需要前瞻性的验证。

文献以及我们研究中有关生存的其他负性预测因素包括与DLBCL不同的特点、起病时的白血病疾病、骨髓受累、LDH水平升高、存在结外病变以及IPI危险评分较高。该患者存在所有这些危险因素。

目前，对于二次打击淋巴瘤患者，必须根据每例患者疾病的形态学特点及患者的临床危险因素、年龄和并存情况进行个体化治疗。

在无前瞻性数据可以指导我们的情况下，鉴于我们回顾性分析中的获益证据以及在DLBCL与伯基特淋巴瘤中均有前瞻性验证的作用，我们目前采用剂量调整的EPOCH-R对患者进行治疗。

该方案在MYC重排淋巴瘤（伯基特淋巴瘤、DLBCL、未分类B细胞淋巴瘤及浆母细胞淋巴瘤）中的一项2期多中心研究正在进行中。

在更为年轻的患者中可考虑高度强化方案（R-CODOX-M/R-IVAC或 R-hyper-CVAD/R-MA），不过与用于治疗年轻的伯基特淋巴瘤患者（该情况下治愈率超过70%）相比，疗效不太乐观。

鉴于所观察到的、与传统化疗方案相关、较差的转归，我们考虑首期进行大剂量化疗，在首次缓解、适宜的患者中可进行自体或异基因干细胞移植，但我们知道，尚无数据支持这一建议。

对于一些经充分选择、有DLBCL形态学特点及低危临床表现（尤其是病变为局限阶段）的患者，R-CHOP可能是合适的，对于这类情况，还应考虑对受累部位进行放疗。

由于中枢神经系统的播散发生率高，应考虑采用全身甲氨蝶呤或鞘内化疗的中枢神经系预防性治疗。

在该患者中，另外采用了18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描联合CT（FDG-PET-CT）进行分期检查，确认存在弥漫性亲FDG淋巴结肿大及骨髓广泛受累，于是开始进行EPOCH-R治疗及鞘内注射甲氨蝶呤，以预防中枢神经系统病变。

林斯利医师：1个周期的化疗后，LDH水平由2820 U/L降至190 U/L，患者全身症状完全消失。3个治疗周期后进行的PET-CT影像显示治疗产生了明显的疗效反应。在6个周期的化疗结束后，患者再次接受了PET-CT检查。

斯科特医师： 治疗前进行的FDG-PET扫描（图3A）最大密度投影（MIP）图像显示，胸部、腹部和颈部淋巴结有广泛的、密度高的FDG摄取。脾脏与整个骨髓中均有高强度异常摄取。

在首次3个治疗周期后进行了随访，MIP影像（图3B）显示，弥漫性淋巴结肿大消失，骨髓与脾脏内FDG摄取减少。

CT上胸腹部异常淋巴结大幅度缩小。左侧肱骨与股骨颈仍有两处我们担心是残余病变的强摄取灶。追加3个周期的治疗后，MIP影像（图3C）显示骨髓内疾病明显进展，腹腔淋巴结疾病进展较小。与此前的MIP影像相比，肱骨与股骨的骨内病变强度增加。

林斯利医师：患者在结束治疗后的2周内，LDH升至718 U/L，之后升至4500 U/L。开始了利妥昔单抗、吉西他滨与奥沙利铂挽救性化疗，不过因症状进展及持续血细胞减少而在1个周期后停止。

患者选择放弃任何针对淋巴瘤的进一步治疗，初次诊断后6个月时在一个家庭临终关怀团队的照顾下于家中平静去世。

哈里斯医师：该患者下颌麻木与疼痛的原因是什么？

斯科特医师：该部位的CT影像上无异常发现。

艾姆拉姆森医师：因活检标本显示淋巴瘤广泛累及骨髓，且PET影像也显示肿瘤广泛累及骨髓，我估计下颌存在骨髓受累，引起了颏神经受压，并可能影响到了牙根。

解剖学诊断

表现介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的高级别B细胞淋巴瘤，以及同时存在的MYC与IGH-BCL2重排，累及淋巴结、骨髓、血液和膀胱。