患者一般信息及病史

 

男性，7岁11月，发现阴毛生长、阴茎增大3年，加重2个月。

 

患儿系第1胎第1产，足月剖宫产，出生时无窒息。出生时体重5.3kg，身长58㎝，外生殖器为男性型，无畸形，阴茎及睾丸大小同正常分娩儿。萌牙、坐、爬、走路、说话与同龄儿无明显差异，智力正常。自幼身高生长快速，平均生长速度13㎝/年，近半年生长变慢，身高增加5㎝；2011年7月拍骨龄片示骨龄为15～16岁。4岁半时，开始出现阴毛生长，随后阴茎逐渐增大，之后出现睾丸增大。外院查T，LH,FSH水平均明显升高，未进一步诊治。2011年5月由于出现腋毛生长、喉结凸出及变声，就诊于吉林大学第一医院，行颅脑MRI、脑电图检查未见异常。

 

发病以来无恶心、头痛，无视力障碍、视野缺损，无男性乳腺发育。无口渴、多饮、多尿，夜尿增多。上小学后，学习成绩中等。近2年出现脾气暴躁，不合群，有羞耻感，与家人相处尚可，不愿与陌生人沟通，与同学交往困难。

 

身体健康，否认药物、食物过敏史，按时预防接种，个人史、家族史无特殊。否认家族中类似病史。

 

检查结果

 

查 体

 

血压117/73mmHg，身高164.5㎝，体重48.4㎏，BMI17.8㎏/㎡。有喉结，上唇有胡须，有腋毛生长；甲状腺Ⅰ度大、质软，无结节、压痛。无乳房发育，阴毛Tanner分期Ⅳ期，阴茎牵长8㎝。双侧睾丸在阴囊内，容积左4ml、右5ml，阴囊无色素沉着。

 

辅助检查

 

1、性腺激素：

 

2、去氢表雄酮（DHEA）：153ug/dl（正常范围 35-430）

 

3、 17-羟孕酮（17-OHP）：22.253ng/ml （正常范围0.6-3.34）

 

4、 ACTH和皮质醇节律：

 

4. 戈那瑞林兴奋试验：

 

5、睾丸、附睾超声：双侧睾丸形态稍饱满。

 

6、垂体核磁：平扫及增强扫描未见异常。

 

7、骨  龄：约为19.5岁

 

8、肾上腺CT：双侧肾上腺平扫及增强未见异常。

 

9、中剂量地塞米松抑制试验

 

诊断与治疗

 

诊断思路

 

1、病例特点：

①男童，7岁11月；

②4岁半始出现第二性征；性征发育顺序为：阴毛、阴茎、睾丸、喉结、变声、腋毛；有性腺发育：睾丸容积为6ml；自幼生长迅速，发育过程无身高突增；

③化验：T，LH,FSH水平明显升高，达正常成年男性水平；甲胎蛋白测定1.35μg/L，绒毛膜促性腺激素β亚单位0.10U/L；GnRH激发试验：激发峰值LH为33.84IU/L,LH/FSH为1.5；ACTH水平升高；中剂量地塞米松抑制试验ACTH、睾酮、 17羟孕酮、去氢表雄酮均可被抑制大于50%；

④垂体核磁平扫+增强：未见异常；肾上腺CT：未见明显异常，但阅片较饱满。睾丸超声：未见占位性病变。

 

2、患者因第二性征提前发育来诊，外院查T，LH,FSH水平均明显升高，初步诊断考虑男性性早熟：中枢性性早熟可能性大。

 

3、入院后复查性腺功能，行GnRH兴奋试验，进一步支持中枢性性早熟诊断。

 

4、入院后检查发现ACTH水平明显升高，皮质醇水平明显降低，提示有先天性肾上腺皮质增生可能。17羟孕酮水平升高，支持21羟化酶缺乏症诊断。中剂量地塞米松抑制试验ACTH、睾酮、 17羟孕酮、去氢表雄酮均可被抑制大于50%，进一步确诊21羟化酶缺乏症。虽然肾上腺CT未见双侧肾上腺增生，但阅片双侧肾上腺较饱满，也支持该诊断。

 

诊断

 

1、先天性肾上腺皮质增生： 21羟化酶缺乏症；

 

2、外周性性早熟继发中枢性性早熟。

 

治疗

 

地塞米松 0.375mg 1次/睡前；醋酸可的松10mg 1次/早。患者骨龄19岁，骨骺已闭合，未辅用其他治疗。

 

随访

 

治疗1月后复查

 

专家点评

 

1、目前诊断

①先天性肾上腺皮质增生：21羟化酶缺乏症；

②外周性性早熟继发中枢性性早熟。           

 

2、诊疗注意事项

所谓性早熟是指女童在8岁以前、男童在9岁以前出现第二性征，表现为青春期特征提早出现，是一种生长发育异常。近年其发病率明显增高，我国儿童性早熟率约为1%，在某些经济发达的城市约为3%，其发病率男：女约1：10。性早熟分为两大类：

①中枢性(促性腺激素释放激素依赖性)性早熟（CPP），即真性性早熟，是指下丘脑一垂体一性腺轴(HPGA)发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟。

②外周性(非促性腺激素释放激素依赖性)性早熟（PPP），即假性性早熟，是指缘于各种原因引起的体内性激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早现，不具有完整的性发育程序性过程。又分为同性性早熟，异性性早熟。

 

3、中枢性性早熟诊断依据

①第二性征提前且按正常顺序出现，表现为女童：乳房—蹿高--阴毛--初潮；男童：睾丸--阴茎--蹿高--变声，遗精。

②血清促性腺激素水平升高达青春期水平（基础值，GnRH激发试验）。

③性腺增大：女童在B超下见卵巢容积>1 ml，并可见多个直径>4 mm的卵泡；男童睾丸容积≥4 ml。

④线性生长加速。

⑤骨龄超越年龄1年或1年以上。

⑥血清性激素水平升高至青春期水平。

 

4、外周性性早熟诊断依据

①第二性征提前出现(符合定义的年龄)。

②性征发育不按正常发育程序进展。

③性腺大小在青春前期水平。

④促性腺激素在青春前期水平

 

5、男童性早熟病因

①中枢性(CPP)：最常见中枢神经系统器质性病变：占25-90% ，包括颅内肿瘤（垂体LH分泌性腺瘤、星形细胞瘤、视神经胶质瘤、生殖细胞瘤、松果体瘤、错构瘤、室管膜细胞瘤等）、CNS损伤和脑组织先天畸形等。比较少见的原因包括某些内分泌疾病如部分未治疗的原发性甲减，外周性性早熟转化而来如CAH等。男性特发性中枢性性早熟极为少见。

②外周性性早熟（PPP）病因常见有：分泌GnRH或性激素的肿瘤包括肾上腺肿瘤、无性细胞瘤、畸胎瘤、绒膜上皮癌、肝细胞瘤、绒毛膜癌和睾丸Leydig细胞瘤、性索细胞瘤等。其次为基因突变，包括LH受体基因突变（家族性男性性早熟(FMPP）)、先天性肾上腺皮质增生（CAH）、DAX-1基因突变、McCune—Albright综合征(MAS)等。少见为外源性性激素摄入。

③国内有文献回顾性分析26例男性性早熟患儿的病因诊断、治疗和预后，这是国内最大样本的报告。结果显示26例男性性早熟中，CAH8例（21OHD 6例，11βOHD 2例），生殖细胞瘤7例，下丘脑错构瘤5例，特发性性早熟3例，肾上腺腺瘤2例，脑膜脑炎后遗症1例。提示在我国，CAH、生殖细胞瘤和下丘脑错构瘤是本组男性性早熟的主要原因，共占74.0％。

 

6、CAH为什么会在儿童期引起真性性早熟？其主要原因：

①CAH（21OHD，11βOHD），17一羟孕酮增多，经旁路代谢致雄激素产生过多，临床上患儿出现阴毛早发育，阴茎或阴蒂增大，生长加速，骨龄发育提前，但是性腺无发育——PPP，假性性早熟；

②部分假性性早熟可提前出现HPGA的激活，产生CPP，导致真性性早熟；

③糖皮质激素替代治疗后抑制了肾上腺过多雄激素的产生，解除了性激素对性腺轴负反馈的抑制，引发了下丘脑一垂体一性腺轴的激活；

④与骨龄相关，尤其当骨龄达到11～12岁以上时，可能引发下丘脑一垂体一性腺轴的激活，出现青春发动。         

 

7、性早熟的治疗

如合并器质性疾病，无论是颅内还是身体其他部位的肿瘤均需根据病因进行手术、放疗或化疗治疗。至于不完全性性早熟者，行BA、血清FSH、LH、T水平和B超检查后，观察病情进展，若无生长潜能降低，通常不需治疗。进展为CPP者应按CPP治疗原则处理。遗传性疾病引起的PPP，如CAH，需用肾上腺皮质激素替代治疗；多发性骨纤维发育不良伴性早熟和家族性高T血症可用睾内酯和酮康唑等治疗。外源性性激素引起者应立即停止摄入。

CAH在儿童期引起性早熟的治疗：

①早期有效的糖皮质激素替代治疗能抑制骨龄快速增长，使骨龄增长放缓。

②对已发生中枢性性早熟的患儿，应给予GnRH一类药物治疗。

③BA提前但骨骺未闭合者，可同时联用rGH治疗。

④较大剂量的糖皮质激素治疗仍不能抑制高雄激素水平，且出现激素的副作用者，采用较低剂量糖皮质激素，联合使用雄激素拮抗剂氟他胺(flutamide)。

 

本病例由中国人民解放军总医院内分泌科供稿，并由迈德医学支持生产，未经书面许可，任何人不得转载、摘编，否则必须承担一切法律后果！

301医院内分泌科致内分泌医友的信（点击可查看）